182973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású tienamicin antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 973 2 200 ml). Az oszlopot ezután 300 ml 2n ammónium-hidroxiddal aluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepárolva 600 mg színtelen üveget kapunk. Az anyagot 3 ml etanolban feloldjuk, leszűrjük és cseppenként 200 ml acetonhoz adjuk, gyors keverés közben. Gumiszerű szilárd csapadék válik ki, amely keverés hatására két nap alatt kristályosodik. Ezt leszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 445 mg Z-8-dimetilamino-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-okténsavat kapunk színtelen, higroszkópos kristályok formájában. Olvadáspont 101 — 112 °C. Vékonyréteg-kromatográfia szerint az anyag homogén (szilikagél, BuOH, HOAc) H20 4:1:1. Az NMR spektrum a kívánt szerkezetet igazolta. Analízis (C16H2 » N203.Hj O) számított: C:61.12, H:9,62, N:8,91, talált C:61,03, H:9,28, N:8,67. Az alábbi co-amino-származékokat lényegében ugyanilyen eljárás alkalmazásával állítottuk elő. „DDC” jelentése: 242^2-dimetil-ciklopropán-karboxamido). Z-l 0-dimetilamino-DCC-2-decénsav, Z-8-amino- DCC-2-okténsav, Z-8-dimetilamino-DCC-2-okténsav, Z-7-dimetilamino-DCC-2-heptensav, ' Z -DCC-7-(N-metilpiperazinil)-2-hepténsav, Z-DCC-8-pirrolidin-2-okténsav, Z-DCC-8-(N-metiIpiperazinil)-2-okténsav, Z-8-allilamino-DCC-2-okténsav, Z-DCC-8-piperidin-2-okténsav, Z-DCC-8-propargilamino-2-okténsav, Z-8-N-[ l-deoxHl-metilamino)-D-glucitil]-DCC-2-okténsav, Z-8-( 1 -adamantilamino)-DCC-2-okténsav, Z-8-diallílamino-DCC-2-okténsav, Z-8-DCC-8-(2-hidroxetil-metilénamino)-2-okténsav, Z-2-(2.J-DCC)-8-dimetilamino-2-okténsav, Z-24 2,2-DCC)-8-(trisz-[hidroximetil]-metiIamino)-2-okténsav, Z-2-(2,2-DCC)-l 0-(N-metilpiperazinil)-2-decénsav. Z-8-|(karboximetil)-metilamino]-2-(2,2-DCC)-2-okténsav 3,32 g Z-7-bróm-2-(2,2-DCC)-2-okténsavat, 1,0 g metil-amino-ecetsavat, 3,5 g nátrium-karbonátot és 30 mi vizet 80 °C-on nitrogén-atmoszférában 1,5 órán át reagáltatunk. Kipreparálás után 1,0 g tennék nyerhető. Analízis Ci 7 H28N2 Os J. 2H2 O képletre számított C: 54.24, H: 8,57, N: 7,44, talált C: 54,40, H: 8,34, N: 7,16. Z-242,2-DCC)-8-[ l-/foszfono/etilamtno]-2-okténsav: 335,1 mg Z-7-bróm-2-(2,2-DCC)-2-okténsavat 138,2 mg 1-amino-etán-foszforsawal és 435 mg nátrium-karbonáttal 5 ml vízben reagáltatjuk, a fenti módon eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk. K; = 0,16 /zM. Z-2-[-(lS)-2,2-DCC]-8-[(1 RS-l-(foszfono)etilamino|-2-okténsav. Kiindulási anyagként (+)Z-8-bróm-2-(2,2-DCC)-2-okténsavat használva a fenti módon eljárva a kívánt végterméket kapjuk. A termék olvadáspontja: 143—145 °C. [«][/ =+12,54° (víz, 1). 19 19. példa Z-2-(2,2-diinetil-ciklopropán-karboxamido)-8-metil-tio-2-okténsav előállítása 162 mg (3 mmól) nátrium-metoxid 5 ml metanolos oldatán CH3SH gázt buborékoltatunk keresztül 10 percig. Közben az oldatot jégfürdőn hűtjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 332 mg (1 mmól). Z-8-bróm-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-okténsavat adunk hozzá. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percig melegítjük N2 atmoszférában. A metanol nagy részét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot pedig 10 ml vízben feloldjuk és 2,5 n sósavval megsavanyítjuk. A kicsapódott olajat éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel, majd tömény sóoldattal mossuk és magnézium-szuifáttal szárítjuk. Az éter csökkentett nyomáson történő eltávolítása után színtelen olaj marad vissza, amely állás közben kristályosodik. Ezt éter-hexán-elegyből átkristályosítva 1 78 mg Z-2-( 2,2-dimeti!-ciklopropán-karboxamido)-8-metiltio-2-okténsavat kapunk. Olvadáspont 82—84 °C. Vékonyréteg-kromatográfia szerint az anyag homogén (toluol-ecetsav, 4:1). Az NMR spektrum a kívánt struktúrát igazolta. Analízis (Ci s H2 5 N03S) számított C: 60,18, H: 8,42, N:4,68 S: 10,69; talált C: 60,36, H: 8,68, N: 4,59, S: 10,87. Z-7-[(L-amino-2-karboxietiltio)-2-(2.2-DCC)-2-hepténsav Mindenben a fenti módon jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy 185 mg (1,05 mól) Z-7-bróm-2-(2,2-DCC)-2- liepténsavat 2,02 ml 2n NaOH-ban oldottunk, az oldatot nitrogén-átbuborékoltatássai oxigénmentesítettük. Ezután 185 mg (1,05 mól) cisztein-hidrokloridot egyszerre adtunk az elegy be, majd 3 órán át szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában reagáltattuk. A reakcióelegyet 30 ml vízzel, majd 200 ml 2n ammóniumhidroxiddal reagáltattuk. Az elegyet vákuumban bepároltuk, a maradék 284 mg sárga színű termék. Ezt 4 ml etanolban oldjuk, az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet gyors keverés közben cseppenként 1 50 ml dietil-éterbe adagoljuk. A kivált terméket szűrjük, kevés éterrel mossuk, szárítjuk. Termék: 1 71 ing TLC (egységes folt, inhidrin pozitív) futtató rendszer: N-BuOH-HOAc-H2 O = 4:1:1 R, = 0,6 NMR — megfelelő Analízis Ci 6 H2 6 N2 Oä S összegképletű termékre számított C: 53,61, H: 7,31, N: 7,81 S:8,94; találi C: 52,55, H: 7,40, N: 7,89, S: 9,63. A fenti példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 7-(D-amino-2-karboxietiltio)-2-(2,2-DCC)-2- hepténsavat is, amely 183 —185 °C-on bomlás közben olvadó kristályos termék. TLC (egységes folt) — szilikagél-lemezen, n-butanol. ecetsav és víz 4:1:1 arányú elegyében. NMR: megegyezik a feltételezett molekulaszerkezettel. K, = 0,19 pM. Elemzési adatok: a C, 6 H2 6N2 Os S.25H; O képlet alapján szán ított értékek C 52,95%, H 7,36%, N 7,72%, S 8.83%; talált értékek: C 53,04%, H 7,25%>, N 7,43%, S 9,02% Ugyancsak hasonló módon állítjuk elő az alábbi hasonló vegyületeket: 6 - ( L - 2-Amino-2-karboxietiltio)-2-(2,2-DCC)-2-hexén sav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
