182965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-heterociklil-piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására

1

182 965

2

23. példa

4 rész l-(3-klór-propil)-l ,3-dihidro-3-(l-metil-etenil)-2H-benzimidazol-2-on, 7 rész l-benzil-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin-dihidrobromid, 5 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 135 rész N,N-dimetil- 5 -formamid elegyét éjszakán át keverés közben 70 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vízre öntjük és a terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban hidroklorid-sójává alakítjuk. 1 órás keverés után az oldószert 10 lepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük. A szabad bázist ismert módon ammónium-hidroxiddal felszabadítjuk és a terméket friklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szá- 15 rítjuk. Ily módon 3,3 rész (45,7%) l,3-dihidro-l-{3-[4- ( l-benzil-lH-benzimidazol^-il-aminoj-l-piperidinili-propilj^H-benzimidazol^-ont kapunk, olvadáspont 243,1°C.

A fenti eljárással a megfelelő' kiindulási anyagokból 20 továbbá az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

l-}}3-|4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinilj-propiljj-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspont 237,6 °C;

l-{{3-}4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2:il-amino]-3- 25 -metil-l-piperidinil}-propil}j-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-dihidroklorid. 2-propanolát (1:1); olvadáspont 244,1 °C;

1-| |3-{4-[3-(fiuor-benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il-aminoj-1 -piperidinil|-propil]}-1,3-dihidro-2H-benzimidazoI-2- 30 -on, olvadáspont 202,4 °C;

1,3-dihidro-l-j3-[4-( 1 -fenil-lH-benzimidazoI-2-il-amino)-1 -piperidinil]-propil]-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspont

185.3 °C;

l-(|3-[4-|l-(4-fluor-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinil(-propil'J-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspont: 188,9 °C és

1,3-dihidro-l -j3-[4-(3-benzil-3H-imidazo[4,5-bjpiridin-2- -il-amino)-l-piperidinil]-propilJ-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspont 221,7 °C.

24. példa

2,3 rész 2-(4-metoxi-fenil)-etil-metánszulfonát, 4,9 rész l-(4-fluor-benzil)-N-(4-piperídinil)-lH-benzimidazol-2-amin-dihidrobromid, 3,2 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 90 rész N,N-dimetil-formamid elegyét éjszakán át 70 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük. A terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton, töltőanyagként szilikagélt és eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert desztilláljuk. A maradékot 2,2’-oxibiszpropánból kristályosítjuk. Ily módon 2,2 rész (48%) l-(4-fluor-benzil)-N-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amint kapunk, olvadáspont

172,9 °C.

25. példa

A 24. példában leírtak szerint eljárva a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi terméket állítjuk elő a szabad bázis, illetve a bázisból sósavval előállított savaddíciós formájában.

Arii

R

R2

Q

Bázis vagy só forma

Olvadáspont

3,4-(CH30)2 H3 -H

4 F C„H, ni.

=CH-bázis

69,3 °C

2,5-(CH30)j -C6 H3 -H

4-F-C6H4-CH2-=CH-bázis

127,9°C

4-(C2 Hs 0)-C6 H4 -H

4-F-C, H4-CH2-=CH-bázis

152,3 °C

4-(CH30)-C6H4-H

4-F—C6H4-CH2-=N—

bázis

149,1 °C

3-(CH3 0)-C6 H4-H

4-F-C6 H4-CHj —

=CH-2HC1.1/2H2 O

242,4 °C

2-(CH30)-C„ H4-H

4 F C,.H4 CH, -=CH~

bázis

158,1 °C

4-(CH30)--C6H4-ch3-4-F-C6H4-CH2-=CH-2HC1

184,0 °C (cisz + transz-izomer)

3,4,5--(CH30)3-C„H2

H

4-F-C6H4-CHj=CH-2HC1.1/2H2 O

260,2°C

3,4-(CH3 0)2 -C6 H3 -H

C6 Hs -CHj -=CH-bázis

149,8 °C

4-(CH3 0)-C„ H4 -CH3-C6 h5-ch2-=CH -2HC1.H20

198,4 "C (cisz + transz-izomer)

3-(CHjO)-C6H4-H

C6 H3-CH2 -=CH-bázis

128,6 °C

4-(C2 H50)-C6 H4 —

H

C6 Hs -CH2 -=CH-bázis

128,5 °C

2-(CH3 0)-C„ H4 -H

C6 h5 -ch2 -=CH -2HC1.2H; O

186,1 °C

3-(CH3)-C6H4-H

C6Hs -CH2 -=CH-2HC1.H2 O

235,7 °C

4-(CH3 0)-C6 H4 -H

C6 H5 --CHj -=CH-2HC1.H2 O

274,7 °C

4-C1-C, H4 —

H

C6 hs -ch2 -=CH—

bázis

183,9 °C

3,4,5-(CH30)3 ~C6 H2 -H

C6 Hs -CH; -=CH-bázis

156,6 °C

4-(C6 HsCH2 0)-C6 H4 -H

4-F-C6H4-CH2-=CH-bázis

155,4°C

15