182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 p-metoxibenziloxikarbonil-csoport, a p-nitrobenziloxikarbonil-csoport és a difenilmetoxikarbonil-csoport; a rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportok, így a tercbutoxikarbonil-csoport; és a rövidszénláncú halogénalkoxikarboníl-csoportok, így a 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoport. A karboxil-csoportot blokkoló csoportok szükség esetén bármely megfelelő és az irodalomban leírt módszerrel eltávolíthatók, így például savval vagy bázissal katalizált hidrolízis alkalmazható a megfelelő esetekben, de enzimesen katalizált hidrolízisek is megfelelnek erre a célra. A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású vegyületek bármilyen hagyományos módon formálhatók beadásra, analóg módon más antibiotikus hatású anyagokhoz. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek az ember- és állatgyógyászatban használatosak. Ilyen készítmények szokásos módon való használatra a szükséges gyógyszerészeti vivőanyagokat és kötőanyagokat tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású vegyületeket befecskendezésre alkalmas formákban is készíthetjük, így egységdózisokat ampullákban, vagy többdózisú tartókban többszöri beadásra, szükség esetén tartósítókkal ellátva. A készítmények olajos vagy vizes szuszpenziók, oldatok vagy emulziók alakjában is előállíthatok és formázó szereket, így szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló szereket tartalmazhatnak. Más változat szerint a hatóanyagot porok formájában is elkészíthetjük megfelelő vivőanyagokkal, amelyeket sterilizált, pirogénmentes vízzel használatra készre alakíthatunk felhasználás előtt. Kívánt esetben az üyen porkészítmények megfelelő nem-toxikus bázist tartalmazhatnak a hatóanyag vízoldhatóságának a növelésére és/vagy annak biztosítására, hogy a vízzel való hígításnál keletkező vizes készítmény pH-ja fiziológiailag elfogadható legyen. Más változat szerint a bázis jelen lehet a vízben is, amellyel a port hígítjuk. A bázis például valamely szervetlen bázis, így nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát vagy nátriumacetát, vagy valamely szerves bázis, így lizin vagy lizinacetát lehet. Antibiotikus hatású vegyületek küpok formájában is készíthetők, amelyek hagyományos kúpalapanyagokat, így kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak. Állatgyógyászati használatra a készítményeket intramammális kompozíciók alakjában is formázhatjuk mind hosszú ideig ható, mind pedig gyorsan ható formában. A készítmények 0,1%-on felüli, például 0,1—99%, hatóanyagot tartalmazhatnak a beadás módjától függően. Abban az esetben, ha a készítményeket egységadagok formájában állítjuk elő, akkor ezek előnyösen 50—1500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Felnőtt embernél a napi adag 600 mg és 6000 mg között változhat naponta a beadás módjától és gyakoriságától függően, így például felnőtt emberek kezelésére 1000—3000 mg hatóanyag elegendő naponta intravénás vagy intramuszkuláris beadásnál. Pseudomonas kórokozókkal való fertőzésnél nagyobb adagok beadására van szükség naponta. A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatásü vegyületek más terápiás szerekkel, így antibiotikumokkal, például penicillinnel vagy más cefem-karbonsav-származékokkal együtt is adagolhatok. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg, a petroléter-oldószer 40-60 °C hőmérséklet-tartományban levett ásványolaj párlatot jelent. A protonos mágneses rezonancia-spektrumok (pmr) 100MHz-nél meghatározott értékeket jelentenek. A számok a megállapodásokkal egyeznek, J, Hz-ben van megadva; s = singlet, d = düblet, dd = dublet-dublet, m = multiplet és ABq = AB kvartét. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. előállitásmód Etil-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetát 292 g etil-acetoacetát 296 ml jégecettel és jéggel hűtött oldatához keverés közben hozzáadjuk 180 g nátriumnitrit 400 ml vízzel készített oldatát olyan sebességgel, hogy a reakd ó-hőmérsékletet 10 °C alatt tudjuk tartani. Az elegyet még tovább keverjük és hűtjük körülbelül 30 percig és ekkor hozzáadjuk 160 g káliumklorid 800 ml vízzel készített oldatát. A keletkező elegyet egy óra hosszat keverjük. Az alsó olajos fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot egyesítjük az olajjal, előbb vízzel, majd telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat, amely állás közben megszilárdul, petroléterrel mossuk és vákuumban iliumhidroxid felett szárítjuk. Ily módon 309 g etil-vZ)-2-(hidroxiimino)-3-oxobutirátot kapunk. 150 g etil-(Z)-2-(hidroxiimino)-3-oxobutirát 400 ml diklórmetánnal készített és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 140 g szulfurilkloridot. A keletkező oldatot 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk és utána bepároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk és vízzel mindaddig mossuk, amíg majdnem semleges lesz, ezt követően szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat, amely 177 g, 500 ml etanolban oldjuk, majd 77 ml dimetilanilint és 42 g tiokarbamidot adunk az oldathoz keverés közben. Az elegyet két óra hosszat keverjük, utána a terméket szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és szárítjuk, így 73 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 188°-on bomlás közben olvad. 2. előállításmód Etil-(Z)-2-(hidroxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetáthidroklorid 16,75 g tritilkloridot 2 óra leforgása alatt keverés közben hozzáadunk 12,91 g 1. előállításmód szerint készített termék 28 ml dimetilformamiddal, amely 8,4 ml trietilamint tartalmaz, készített és -30 °-ra hűtött oldatához. Az elegyet egy óra alatt 15°-ra hagyjuk felmelegedni, további 2 óra hosszat keverjük, majd megosztjuk 500 ml víz és 500 ml etilacetát között. A szerves fázist elkülönítjük, 2X500 ml vízzel mossuk és utána 500 ml 1 n HCl-lel kirázzuk. A keletkező csapadékot összegyűjtj ik, előbb 100 ml vízzel, 200 ml etilacetáttal és 200 ml éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 16,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában, amely 184-186°-on bomlás közben olvad. 3. előállításmód Etil-(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino)-2-(2-triiilaminotiazol-4-il)acetát 34,6 g káliumkarbonátot és 24,5 g terc-butil-2-bróm-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
