182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás új l-detia-l-oka-3-oka-3-cefem-számazékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására. Részletesebben, a találmány olyan új cefalosporin-származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására vonatkozik, amelyek baktériumellenes hatással rendelkeznek. A találmány tárgya továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítása és ezek terápiás felhasználása emberi és állati fertőző megbetegedések kezelésére. A találmány célja patogén mikroorganizmusokkal szemben rendkívül aktív új cefalosporin-származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítása. A találmány további célja olyan gyógyszerészeti készítmények előállítása, amelyek aktív összetevőként a fenti cefalosporin-analógokat vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit tartalmazzák. A találmány további célja eljárás az ember és az állatok patogén baktériumok okozta fertőző megbetegedéseinek kezelésére. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az I. általános képleten megadott cefalosporin-analógok előállítására, ahol az általános képletben R1 amino- vagy acilaminocsoport, ahol az acilcsoport adott esetben szulfocsoporttal szubsztituált fenil(1-6 szénatomos)-alkanoilcsoport, feniloxi-(l-6 szénát omos)-alkanoil csoport, tetrazolilcsoporttal szubsztituált 1 —6 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált tiazolilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoil-amino-tiazolilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy egy R3 -A-CO— általános képletű csoport, ahol R3 fenilcsoport vagy adott esetben amíno- vagy 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált tiazolil-dihidro-oxa-tiinil-, piridil-, pirimidinil-, tiadiazolil- vagy furilcsoport és A karbonil-, hidroxi-imino-(l—6 szénatomos)-alkilén-, 1—6 szénatomos alkoxi-imino-(l —6 szénatomos)-alkilén-, 2-6 szénatomos alkeniloxi-imino-(l-6 szénatomos)-alkilén-, 2—6 szénatomos alkiniloxi-imino(1—6 szénatomos)-alkilén-, ciklo-(3—6 szénatomos)alkoxi-imino-(l—6 szénatomos)-alkilén- vagy fenil(1—6 szénatomos)-alkoxi-imino-( 1-6 szénatomosjalkiléncsoport, R2 karboxi- vagy fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, és Y hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkoxicsoport. A találmány oltalmi köréhez tartoznak érthetően nemcsak az I. általános képletű vegyületek, hanem a molekulákban jelenlévő aszimmetrikus szénatom vagy szénatomok és/vagy kettős kémiai kötés vagy kötések jelenléte miatt létező egy vagy több sztereoizomer-pár, mint például az optikai és/vagy geometriai izomerek is. Ezen izomerek részletes ismertetését a következőkben adjuk meg. Ami a találmány szerinti célvegyületeket illeti, ezek például két izomer módosulattal rendelkeznek a gyűrű hatos szénatomján, ezek közül az egyik az úgynevezett oxa-de-tia-cefalosporin, amelynek alapkémiai vázát a XVI. képleten adjuk meg. A nomenklatúra szerint a vegyület az l-oxa-de-tía-3-cefém-mel azonos. A képletben a vastagon kihúzott vegyértékvonal (Mconfigu rációt, a szaggatott vegyértékvonal a-konfigurációt jelöl. A találmány szerinti eljárás ismertetése során az l-oxa-de-tia-3-cefém kifejezés alatt a XVI. képleten megadott kémiai szerkezetet értjük. Az I. általános képletű cefalosporin-analógokat a találmány szerint az alábbiakban ismertetett módon állítjuk elő: a) egy Ilb általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és Y a fent megadott, és R5 1-6 szénatomos alkil-, fenilvagy di-(l —6 szénatomos)-alkil-aminocsoport, vagy annak a formilcsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját semleges körülmények között vagy egy bázis jelenlétében, oldószerben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy b) egy III. általános képletű vegyületet, ahol R , R2 és Y a fent megadott, R3a és R3b együttesen = P(R5)3 képle'ű csoportot alkot, ahol R5 jelentése a fenti, vagy annak a hidroxí-metilcsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját oxidálószerrel, valamely sav vagy bázis jelenlétében vagy anélkül, oldószer jelenlétében vagy anélkül, hűtés közben, szobahőmérsékleten, melegítéssel vagy hevítéssel oxidálunk, vagy c) íz Ib általános képletű vegyületek előállítására, ahol -i2 és Y a fent megadott, egy la általános képletű vegyületről, ahol R1 a adott esetben szulfocsoporttal szubsztituált fenil-(l—6 szénatomosj-alkanoilcsoport, fenoxi-(l—6 szénatomosj-alkanoilcsoport, tetrazolil(1-6 szénatomosj-alkanoilcsoport, adott esetben aminovagy 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal helyettesített tiazolilcsopoTttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy R3 -A-CO- képletű csoport, ahol R3 és A a fent megadott, és R2 és Y ugyancsak a fent megadott, vagy annak valamely sójáról lehasítjuk az acilcsopo dot, vagy d) íz la általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ria, R2 és Y a fent megadott, egy Ib általános képletű vegyületet, ahol R2 és Y a fent megadott, vagy annak az aminocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját Ria-OH általános képletű acilezőszerrel, vagy annak a karboxicsoportján kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, ahol R1 a a fenti, vagy ej az Id általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rla és Y a fent megadott, egy Ic általános képletű vegyületről, ahol R1 a és Y a fent megadott és R2a fenil(1-6 szénatomosj-alkoxi-karbonilcsoport, vagy annak valamely sójáról lehasítjuk a karboxi-védőcsoportot, vagy f) az If általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és Y a fent megadott és Rlc amino-tiazolilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, vagy vüamely R3"—A-CONH- képletű csoport, ahol A a fenti és R3 " aminocsoporttal szubsztituált tiazolil-, piridil-, pirimidinil- vagy tiadiazolilcsoport, vagy ezek sóinak előállítására egy le általános képletű vegyületről, ahol F2 és Y a fent megadott, és Rlb 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal helyettesített tiazolilcsoporttal szubsz ituált 1—6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, vagy F3’-A-CONH— képletű csoport, ahol A a fenti és R3' 1 -6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituá t tiazolil-, piridil-, pirimidinil- vagy tiadiazolilcsoport, vagy annak sójáról lehasítjuk az amino-védőcsopor.ot, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sóvá alakítunk. Az eljárás során használt II. és III. általános képletű vegyületek új vegyületek, és az alábbiakban ismertetett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
