182952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-formil-indol-dihidroindol-szzármazékok előállítására
1 182 952 2 daganatgátló (anti-tumor) szerek. A 4-dezoxi-4-dezacetilleurozidin is egy onkológiai (gyógy)szer. Ezen gyógyszerek egerekben létrehozott daganatokkal szemben mutatott aktivitásának adatait egy jegyzőkönyvbe gyűjtöttük, melyek a gyógyszernek intraperitoniális (hasüregbe adott) alkalmazására vonatkoznak, egy meghatározott adagolásban, 7-10 napon át a daganat inokulációja után, vagy pedig a gyógyszert az első, ötödik és kilencedik napon alkalmaztuk, szintén az inokuláció után. Az I. táblázat számos kísérlet eredményét tartalmazza, melyeknél egerekben létrehozott daganatokat eredményesen kezeltünk egy találmány szerinti vegyülettel. A táblázatban az 1. oszlop a vegyület nevét tartalmazza, a 2. oszlop a daganat fajtáját, a 3. oszlop az adagot (dózist), vagy az adag alsó és felső határát, továbbá azoknak a napoknak a számát tartalmazza, amelyeken át a gyógyszert alkalmaztuk; a 4. oszlop az alkalmazás módját és az 5. oszlop a daganat növekedésének gátlását, vagy a túlélés idejének meghosszabbítását mutatja százalékban, például B16. (Az ROS a Ridgeway-féle osteogenic sarcoma rövidítése, GLS a Gardner-féle lymphosarcoma, a P1534(J) és L1210 a leukémia rövidítése; CA755 egy adenocarcinoma és B16 egy melanoma rövidítése.) I. táblázat Gátlás vagy Vegyület Daganat mg/kgx nap Alk. mód a túlélési idő' meghosszabbítása % 4’-Oezoxi-l-dez-B16 0,9X3 IP toxikus metU-l-formil-0,25X0,6X3 IP 98-146 leurozidin 755 0,6X3 IP 54 szabad bázis 0,4X3 IP 73 0,25X3 IP 47 0,2-0,3x10 IP toxikus 0,06-0,135x10 IP 33-93 0,03-0,09x9 IP 8-72 P1534(J) 0,18X10 IP toxikus P1534(J) 0,08-0,18x10 IP 9-46 GLS 0,25-0,6x3 IP 73-100 4’-Dezoxi-l-dez-GLS 0,18X3 IP 100 metil-l-formü-0,4X3 IP 100 leurozidin szulfát 0,6X3 IP toxikus 0,25X3 IP toxikus L1210 0,4-0,6X3 IP toxikus 0,25x3 IP 65* ROS 0,4X3 IP 100 0,18x3 IP 93 0,25X3 IP toxikus 4’-dezoxivin-B16 0,30-0,9x3 IP 36-143* krisztin 755 0,25-1,8x9-10 IP toxikus szulfát 0,06-0,13x9-10 IP 15-100 0,9X0,3 IP toxikus 0,1-0,3X3 IP 36-100 GLS 0,4-0,6X3 IP toxikus 0,18-0,25x3 IP 62-94 *egy vagy több meghatározhatatlan túlélő. A találmány szerinti új vegyületek daganatellenes (anti-tumor) szerként való felhasználása parenterálisan és orálisan is történhet. Az orális alkalmazásnál egy II. képlet szerinti bázisnak egy nem toxikus savval, például kénsawal képzett farmakológiailag elfogadható sójának megfelelő mennyiségét keményítővel, vagy más kötőanyaggal kell elkeverni, a keveréket egymásba tolható zselatin kapszulákba helyezni, úgy, hogy minden egyes kapszula 7,5—50 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonlóképpen, az anti-neoplasztikusan hatásos sót keményítővel, egy kötő- és egy kenőanyaggal lehet elkeverni, a keveréket tablettázni úgy, hogy mindegyik 7,5—50 mg sót tartalmazzon. A tablettákat rovátkolni kell, ha kisebb vagy megosztott adagban lesz felhasználva. A parenterális alkalmazás azonban előnyösebb. Erre a célra olyan izotoniás oldatokat kell használni, melyek l-10mg/ml koncentrációban tartalmaznak egy II. képlet szerinti indol-dihidroindol sót, például szulfátot. A vegyületek alkalmazása az emlős állat testsúlyának arányában történik, 0,01—1 mg/kg, előnyösen 0,1—1 mg/kg, egyszer vagy kétszer hetenként vagy kéthetenként a gyógyszer aktivitásától és toxicitásától függően. Egy másik módszer szerint a terápiailag hatásos adag elérésére a kezelést minden 7. vagy 14. napon kell alkalmazni, és az adagolás mértéke 0,1 —10 mg/kg az emlős állat testfelületének __ 2 m . Egy találmány szerinti vegyület klinikai felhasználásánál a klinikai orvos a vegyületet kezdetben ugyanolyan módon, ugyanolyan vivőanyagban és lehetőleg ugyanazon daganattípus ellen alkalmazhatja, ahogy az a vinkrisztinnél vagy VLB-nél javasolva volt. Az alkalmazott gyógyszeradagok azt az eltérést tükrözik, mely egerekben kísérletileg létrehozott daganatok kezelésénél tapasztalható: ugyanis a találmány szerinti vegyületek alkalmazásánál az adagok kisebbek, mint a vinkrisztin és VLB használatánál. A klinikai kísérleteknél különös figyelmet kell fordítani, ugyanúgy, mint más daganatelleni (antitumor) szernél, a találmány szerinti onkológiai aktivitással bíró vegyületeknek a tíz , jelző” daganattal szembeni hatásra. Lásd a Staquet kiadásában megjelent „The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy” 266. oldalán felsoroltakat [Future Publishing Company, 1973], Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a II. általános képletű 1-formil-indol-dihidroindol származékainak és farmakológiailag elfogadható sóinak előállítására, ahol R1 * hidroxil- vagy acetoxicsoport és R és R4 egyike hidrogénatom és másika etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a III. általános képletű 1-metil dimer indol-dihidroindolt, ahol R1, R3 és R4 a fent megadott, krómsavas oxidálószerrel, — 50 °C és -65 °C közötti hőmérsékleten reakciókeverékben reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad bázist farmakológiailag elfogadható sójává alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként krómtrioxidot és ecetsavat használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciókeverékhez acetont és ecetsavat adunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja a 4’-dezoxivinkrisztin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4!-dezoxi-vinkaleukoblasztin „A”*t króm-trioxiddal és ecetsavval reagáltatjuk. 5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja a 4’-dezoxi-l-formilleurozidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin „B”-t króm-trioxiddal és ecetsavval reagáltatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
