182941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-oxa-ciklil-alkil-piperidinek, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 182 94 L 2 leiben összesen 89 g 3,4-dibróm-butironitrilt csepegtetünk hozzá. így további 20 g káliumkarbonátot és lassan a nitril második részét adjuk a reakcióelegyhez. Ezt még háromszor ismételjük meg. Egy rész nitrilre 20— 20 g káliumkarbonátot használunk. A keverés megkönnyítésére a reakcióelegyet acetonnal hígítjuk. Ezután 20 órán át forraljuk visszafolyatás közben, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Aktív szénnel történő derítés közben izopropanolból kristályosítjuk át a maradékot. így a 6,7-diklór-l,4-benzodioxán-2-il-acetonitrilt kapjuk, mely 110°-on olvad. Ez utóbbi vegyület 59g-jának, 24 ml kénsavnak, 24 ml ecetsavnak és 60 ml víznek a keverékét 48 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet vízre öntjük. A keletkezett szilárd anyagot elválasztjuk, és vizes etanolból kristályosítjuk át. így a 6,7-diklór-l,4- benzodioxán-2-il-ecetsavat kapjuk, mely 145—147 -on olvad. Ez utóbbi vegyület 2,63 g-ját oldjuk 40 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-benzol elegyben, és nitrogén atmoszférában 5,5 ml 70%-os nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidridhez adjuk, melyet visszafolyatás közben forralunk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további 2 és fél órán át forraljuk visszafolyatás közben, lehűtjük, és lassan 6,7 ml 20%-os kénsavba adagoljuk. A reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot többször mossuk telített vizes nátriurnhidrogénkarbonátoldattal, vízzel és telített vizes nátriumkloridoldattal, majd szárítjuk és bepároljuk. így a 2-(2-hidroxietil)-6,7-diklór-1,4-benzodioxánt kapjuk olajos anyag alakjában. A termék 0,1 Hgmm nyomáson 180—190°-on forr. Ez utóbbi vegyület 15,2 g-ját, 17,5 g p-toluolszulfonilkloridot és 40 ml vízmentes piridint 2 órán át keverünk jéggel történő hűtés közben. A reakcióelegyhez jeget adunk, a keletkezett csapadékot szűrjük, és-etilacetátból átkristályosítjuk. így a 2-(2-toziloxíetil)-6,7-diklór-1,4-benzodioxánt kapjuk, mely 135—138°-on olvad. 12. példa 100 g lítiumalumíniumhidrid 6500 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, 2—6°on részletenként 100 perc alatt összesen 450 g d-l-jl-[2- ( 1 -1A benzodioxán-2-il) -acetil]-4-piperidilj-2-iniidazolidinont adunk. A reakcióelegyet 19 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután ismét lehűtjük, és először 100 perc alatt, 8—12°-on 100 ml vizet, majd 100 ml 15%-os vizes nátriu.mhidroxidoldatot és 300 ml vizet adunk hozzá. Ezután 30 percen át keveijük hűtés közben, majd további 90 percen át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, a szűredéket 2000 ml tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. így az l-l-ji-[2-(l,4- benzodioxán-2-ü)-etil]-4-piperidilj-2-imidazolidinont kapjuk, mely 119 122°-on olvad [a]f/ = -47,3° (c = 1, metanolban). A keletkezett vegyület 1191 g-ját oldjuk 3000 ml 959%os vizes etanolban, 60°-on, majd az oldatot 120 g aktív szénnel keveijük 5 percen át. Ezután szűrjük, a szűredéket 200 ml. 95%-os etanollal mossuk, majd a szűrlethez 60°-on 441 g fumársav 7200 ml 95%-os etanollal készített oldatát adjuk. A keletkezett szuszpenziót 1000 ml 95%-os etanollal hígítjuk, majd 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, a szűredéket 500 ml 95%-os etanollal és 800 ml vízmentes dietiléterrel mossuk. így az l-l-)l-[l-2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-piperidilf-2-imidazolidinon-fumarátot kapjuk, nely bomlás közben olvad 216—217°-on. Mi/ = 31,6° ic = 13,73 mg/ml vízben). A termék azonos a 2. példában leírt eljárás szerint előállított termékkel. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1134 g bróm 1400 ml etilacetáttal készített oldatához -révérés közben 90 perc alatt —10° és 0° közötti hőmérsékleten 472 g allilcianidot csepegtetünk. A keletkezett oldatot egy adagban, keverés közben, nitrogén atmoszférában adjuk egy olyan oldathoz, melyet 705 g brenzkatechinből és 1987 g vízmentes káliumkarbonátból, 5000 ml visszafolyatás közben forralt etilacetáttal készítettünk. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután szűrjük, a szűredéket 2000 ml etilacetáttal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, és a 138°/1,4—131°/'1,1 Hgmm forráspontú frakciót fogjuk fel. így az 1,4-benzodioxán-2-il-acetoniti'ilt kapjuk. Ez utóbbi vegyület 1647 g-ját 2760 ml jégecetben oldjuk, és 858 ml tömény kénsav és 2670 ml víz forró elegyéhez adjuk, majd az egészet 17 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 8200 ml hideg vízbe öntjük, 3 órán át keverjük, szűrjük, és 9000 ml vízzel mossuk. így az 1,4-benzodioxán-2-il-ecetsavat nyerjük, mely 87—90°-on olvad. Ez utóbbi vegyület 3374 g-ja és 3500 ml vízmentes etanol keverékét 2105 g l-a-metil-benzilamin 500 ml vízmentes etanollal készített oldatához adjuk, és 3 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 napon át hagyjuk állni 4-5°-on, a keletkezett sót kiszűijük, és 400 ml etanollal, 400 ml dietiléterrel és 1200 ml izopropanollal mossuk. A csapadék 2070 g-ját 2000 ml etanolból átkristályosítjuk, és a kristályos anyagot 500- 500 ml etanollal és dietiléterrel mossuk. így az 1-1,4-benzodioxán-2-il-ecetsav-l-a-metil-benzilammóniumsót kapjuk, mely 132—133°-on olvad. Ez utóbbi vegyület 1827 g-ját 10 000 ml 1 n sósavban oldjuk, és keverés közben 20 perc alatt 6000 ml dietilétert adunk hozzá, és még 20 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, 3000 ml dietiléterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat 1000 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így az 1-1,4-benzodioxán-2-il-ecetsavat nyerjük, mely 83-85°-on olvad [a]j/ = —55,42° (c = 12,325 mg/ml metanolban). Ez utóbbi vegyület 400 g-ját, 2000 ml toluolt és 320 ml tionilkloridot 3 órán át keverünk 80°-on, majd bepároljuk. A maradékot 500 ml kloroformban oldjuk, az oldatot ismét bepároljuk. így az l-l,4-benzodioxán-2-il-acetilkloridot kapjuk, mely 60—62°-on olvad. Ez utóbbi vegyület 434 g-ját 1000 ml kloroformban oldjuk, majd ezt az oldatot 2 óra alatt 400 g 1 -(4-piperídil)-2-imidazolidinon, 4000 ml kloroform és 2600 ml 1 n vizes nátriumkarbonátoldat keverékéhez adjuk keverés közben 20-23°-on. Két óra múlva a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 1000 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 1000 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 1000 ml vízmentes dietiléterrel trituráljuk, szűrjük, és a maradékot további 1000 ml dietiléterrel mossuk. így a d-1-jl-[2-(l-l,4-benzodioxán-2-il)-acetil]-4-piperidilj-2-imidazolidinont kapjuk, mely 161 —163°-on olvad [a]p5 = +5,9° (c = 1, kloroformban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
