182938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol-2-származékok előállítására
1 182 938 2 A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületekhez vezetnek. Szintén a találmány tárgyát képezi az eljárás az új (I) általános képletű vegyületeket, vagy gyógyászatban alkalmazható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti gyógyászati készítmények melegvérűeknek enterálisan, például orálisan, nazálisán vagy rektálisan, valamint parente ralisán vagy topikusan adagolhatok, és a gyógyászati hatóanyagot egymagukban, vagy más, gyógyászatban alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása függ a melegvérű fajtájától, korától, egyedi tulajdonságoktól, valamint az adagolás módjától. Az új gyógyászati készítmények körülbelül legfeljebb 95%, előnyösen körülbelül 5—90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények drazsé, tabletta, kapszula, vagy kúp, valamint ampulla, továbbá inhalációs készítmény, továbbá topikus és lokális (például inszufflációhoz) adagolásra alkalmas alakúak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények az önmagukban ismert módszerek szerint, például szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizáló-eljárásokkal állíthatók elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot egy szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, a keletkezett keveréket granuláljuk, és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakra dolgozzuk fel. Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy a szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például trikalciumfoszfát vagy a kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, például a keményítőcsirizek, melyek kukorica-, búza-, rizs- és burgonyakeményítő felhasználásával készültek, a zselatin, tragant, a metilcellulóz és/vagy kívánt esetben a feszítőanyagok, például a fent említett keményítők, továbbá a karboximetilkeményítők, a kereszthálós polivinilpirrolidon, az agar, az alginsav és sói, például a nátriumalginát. Segédanyagok elsősorban a folyékonyságot szabályozó és a tapadást elősegítő anyagok, például a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, például a magnézium- és kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsék megfelelő, adott esetben gyomornedv rezisztens bevonattal rendelkezhetnek, mely bevonatok többek között tömény cukoroldatok, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak, továbbá lakkoldatokat, melyek megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készültek, a gyomornedv rezisztens bevonatok előállításához megfelelő cellulóz készítmények, például acetilcellulózftalát vagy hidroxipropilmetilcellulózflatát oldatait. A tablettákat vagy a drazsébevonatokat a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó drazsék és tabletták azonosítása, illetve felismerése céljából színezőanyagok vagy pigment hozzáadásával készíthetik. További orális adagolásra alkalmas dózisforma a zselatinból készült nyitható kapszula, továbbá a zselatinból egy lágyító anyaggal, például glicerinnel vagy szorbitollal készült zárt kapszula. A nyitható kapszulák a hatóanyagot töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy síkosítóanyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal együtt, granulátum alakjában tartalmazhatják. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen így megfelelő folyadékban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák, melyekhez adott esetben stabilizáló anyagokat adagolnak. Rektális adagolásra alkalmas készítményekként például a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapmassza keverékéből állnak. Kúpalapanyagként a természetes és szintetikus trígliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok és a hosszabb szénláncú alkanolok említhetők. Rektális adagolásra alkalmasak a zselatin-végbélkúpok, melyek a hatóanyagot egy alapmasszával együtt tartalmazzák. Kúpalapanyagként a folyékony trígliceridek, polietilénglikolok és paraffinszénhidrogének említhetők. Parenterális adagolásra alkalmasak elsősorban a vizes oldatok, például valamely hatóanyag vízoldható alakjának, például egy vízoldható sójának vizes oldata, ovábbá a hatóanyag szuszpenziója, például megfelelő olajos injekciószuszpenzió, melyek készítéséhez alkalmas Mofil oldószereket, például zsíros olajokat, például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, például jtiloleátot vagy triglicerideket alkalmazunk. Parenterális adagolásra alkalmas továbbá a hatóanyag vizes injekciószuszpenziója, mely viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboximetilcellulózt, szorbítot és/vagy iextránt és adott esetben stabilizáló anyagokat is tartalmazhat. A légutak nazális vagy bukkális úton történő kezelésére alkalmas készítmények például az aeroszolok vagy sprayek, melyek a hatóanyagot púder alakban, vagy oldat- vagy szuszpenziócseppenként képesek eloszlatni. A púderformában eloszlatható készítmények a hatóanyagon kívül általában folyékony hajtógázt tartalmaznak, melynek forráspontja szobahőmérséklet alatt van. Kívánt esetben tartalmazhatnak a készítmények hordozóanyagokat, például folyékony vagy szilárd nem-ionos vagy anionos felületaktív szereket és/vagy szilárd hígítóanyagokat is. Az olyan készítmények, melyekben a hatóanyag oldatként van jelen, ezenkívül megfelelő hajtóanyagot, valamint kívánt esetben további oldószert és/vagy stabilizator! tartalmaznak. A hajtógáz helyett túlnyomásos levegőt is alkalmazhatunk, melyet megfelelő nyomáscsökkentő berendezéssel tetszőlegesen állíthatunk elő. A topikus és lokális alkalmazású gyógyászati készítmények például a bőrelíxírek és krémek, melyek folyékony vagy félszilárd olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulziót tartalmaznak, és a kenőcsök (melyek előnyösen konzerválószert is tartalmaznak), a szem kezelésére alkalmas szemcseppek, melyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatként tartalmazzák, és a szemkenőcsök, melyeket előnyösen steril formában állítunk elő, az orr kezelésére alkalmas púderek, melyek az orrlyukakon keresztül történő felszippantásra alkalmasak, és az orrcseppek, melyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatként tartalmazzák, és a száj helyi kezelésére alkalmas szopogatós „bonbonok”, melyek a hatóanyagot egy általában cukorból és gumiarábikumból vagy tragantból készült masszában tartalmazzák, melyekhez ízesítőanyagok is adagolhatok, valamint pasztillák, melyek a hatóanya-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
