182902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású dipeptid származékok előállítására
1 182 902 2 mazék tömegspektrumában 404 m/e egységnél a várt molekulaion megjelenik. 16. példa N- [ l-(S)-Karboxi-3-metiltio-propil] -L-alanil- L-prolin Nitrogénatmoszférában 127,5 mg (0,384 millimól) N-[l-(S)-metoxikarbonil-3-metiltio-propil]-DL-alanil-L- prolin (a 15. példa szerinti vegyület S-izomeijénekelkülönítésével nyerjük) 2 ml vízzel készült oldatához 7,82 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,782 millimól) adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyből a képződött terméket 30 ml ET^-formájú Dowex 50 gyantával adszorbeáltatjuk, majd a gyantát 4 térfogat % piridint tartalmazó vízzel eluáljuk, 73,5 mg mennyiségben nyers terméket kapva. Ezt ezután LH-20 márkanevű gyantából álló oszlopon tovább tisztítjuk, 55,7 mg mennyiségű terméket kapva. D20-ban felvett NMR spektrumban S—CH3 csoportnak megfelelő jel 2,1-nél, továbbá CH-CH3 csoportnak megfelelő jel 1,5 és 1,6 értéknél észlelhető, metilészter-csoportnak megfelelő jel azonban nem mutatkozik. A szililezett származék tömegspektrumában 462 m/e egységnél a várt molekulaion megjelenik. 17. példa N-[l-Metoxikarbonil-2-(3-indolil)-etil]-L-alanil-L-prolin A 15. példában ismertetett módszerhez hasonló módon triptofán-metilésztert piruvoil-L-prolinnal kondenzálunk nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, a cím szerinti vegyületet kapva. A CDCl3-ban felvett NMR spektrumban 6,9—7,7 tartományban aromás protonoknak megfelelő jel, 2,8-3,9 tartományban az aromás maghoz és a nitrogénatomhoz közeli protonoknak megfelelő jel, 1,4-2,7 tartományban alifás metilén-protonoknak megfelelő jelek, végül 1,0-1,4 tartományban az alanin metilcsoportjának megfelelő jel észlelhető. A szililezett származék tömegspektrumában 516 m/e egységnél olyan ion észlelhető, amely egy metilcsoportot vesztett diszililezett származéknak felel meg. 18. példa N- f 1 -(S) -Karboxi-2-(3-indolil) -etil ] -DL-alanil-L-prolin A 16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 17. példa szerinti terméket hidrolízisnek vetjük alá, amikor a címben megnevezett dikarbonsavat kapjuk. D20 és Ds-piridin elegyében felvett NMR spektrumban 6,9-7,7 tartományban aromás protonok (5), 2,8-7,4 tartományban az aromás maghoz és a nitrogénatomhoz közeli 7 proton, míg 1,0-2,2 tartományban 7 alifás proton észlelhető, a várt szerkezetnek megfelelően. A szililezett származék tömegspektrumában 431 m/e egységnél csúcs észlelhető, amely úgy értelmezhető, mint egy metilcsoportot vesztett protonált monoszililezett ionnak megfelelő jel. 19. példa N- ( 1 -Karboxí-3 -fenil-propil) -L-alanil-L-4-karboxitiazolidin 1,8 g terc-butoxikarbonil-alanin és 2,6 g L-tiazolidin-4-karbonsav-benzilészter-hidroklorid metflén-kloriddal készült oldatához 0,5°C-on 1,4 ml trietil-amint, majd 2,3 g diciklohexil-karbodiimid metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, és az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Szűrés és a szűrlet vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végzett mosása után az oldószert lehajtjuk, és a maradékot Silica 60 (az E. Merck cég gyártmánya) márkanevű anyagon kromatografáíjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk. Az ekkor kapott benzilésztert acetonitril és víz elegyében nátrium-hidroxiddal 13,5-re beállított pH-n szobahőmérsékleten 1 órán át hidrolizáljuk, majd a hidrolízises reakcióelegy pH-ját sósavval 8-ra beállítjuk. Dietil-éterrel végzett mosás után a vizes fázist vákuumban betöményítjük, majd fagyasztva szárítjuk. Ezután a terc-butoxikarbonil-védőcsoport eltávolítása céljából az ekkor kapott terméket hidrogénkloridra nézve 4 mólos etil-acetátban feloldjuk, majd dietil-éterrel kicsapást végzünk. A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, L-alanil-L-4-karboxi-tiazolidint kapva. Az utóbbi vegyületből 0,385 g-ot a 2. példában ismertetett módon 1,88 g 2-oxo-4-fenil-vajsawal kondenzálunk vízben 0,354 g nátrium-ciano-bór-hidridet használva, amikor 0,53 g mennyiségben diasztereoizomerkeverék formájában N-(l-karboxi-3-fenil-propil)-L-alanil- L-4-karboxi-tíazolidint kapunk. A D20 és NaOD keverékében felvett NMR spektrumban 1,2 p.p.m.-nél felhasadt dublett (3H), 7,1-nél szingulett (5H), 1,6-2,0 tartományban széles abszorpció (2 H), 2,2-4,1 tartományban széles többszörös abszorpció, valamint 4,6 p.p.m.-nél nagyméretű, vízre jellemző csúcs észlelhető. A szililezett származék tömegspektrumában a diszililezett származéknak megfelelő molekulaion 556 m/e egységnél észlelhető. 20. példa N-(l-Karboxi-3-fenil-propil)-L-alanil-L-pipekolinsav Ha a 19. példában ismertetett módon járunk el, de az ott kiindulási anyagként használt tiazolidin-karbonsavészter helyett 1,8 g L-pipekolinsav-metilészter-hidrokloridot használunk, akkor a cím szerinti vegyületet kapjuk. ACD3OD-ben felvett NMR spektrumban 1,3-1,9 p.p.m.nél széles multiplett (9H), 7,22-nél szingulett (5H), továbbá 2,0—4,8 p.p.m. tartományban multiplettek sorozata észlelhető. A szililezett származék tömegspektrumában 580 m/e egységnél a diszililezett molekulaionnak megfelelő csúcs észlelhető. 21. példa N-(l-Karboxi-3-fenil-propil)-L-alanil-L-prolin 1,49 g 4-fenil-2-oxo-vajsav és 0,31 g L-alanil-L-prolin vizes keverékének pH-ját bázissal 7,5-re beállítjuk, majd 0,32 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a terméket erősen savas ioncserélő gyantán adszorbeáltatjuk. Az utóbbit 2 térfogat % piridint tartalmazó vízzel eluáljuk, 0,36 g mennyiségben nyers diasztereomer terméket kapva. Ennek egy részét spektrográfiás elemzés céljára LH-20 márkanevű gélen való szűrés útján tisztítjuk. A DMSO-ban felvett NMR spektrumban 7,20-nál aromás hidrogén, 4,30-nál széles szingulett, 3,0-3,9, 2,67 és 1,94-nél széles multiplettek, továbbá 1,23 és 1,15-nél dublettek észlelhetők. A tömegspektrumban 492 m/e egységnél a ditrimetilszililezett speciesznek megfelelő molekülaion észlelhető. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
