182902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású dipeptid származékok előállítására
1 182 902 2-benzotiadiazin-1,1 ,-dioxid (125—2000 mg), alfa-[2,3-diklór-4-(2-metilén-butiril)-fenoxi]-ecetsav (15-200 mg), N-amidino-3,5-diamino-6-klór-pirazinamid (5—20 mg), 4-klór-N-furfuril-5-szulfamoil-antranilsav (5—80 mg), 1- (izopropil-amino)-3-( 1 -naftiloxi)2-propanolol (20—480 mg), S-/-/-3-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4-morfolino-l,2,5-tiadiazol (5—50 mg) és L-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-metil-alanin (65—2000 mg). Magas vérnyomásban szenvedő paciensek kezelésében rendkívül hatékony továbbá az olyan hármas kombináció is, amely 15—200 mg 6-klór-3,4-dihidro-7-szulfamoil-2H-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxidot, 5—20 mg N-amidino-3,5-diamino-6- klór-pirazinamidot vagy 5-20 mg S-/-/-3-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-4-morfolino-l,2,5-tiadiazolt és 3—200 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz. A fentiekben megadott dózistartományok természetesen napi többszöri beadással is biztosíthatók. Ugyanakkor ezekben az esetekben is a konkrét esetben alkalmazott dózis függeni fog olyan, az adott területen jártas szakember számára jól ismert tényezőktől, mint például a betegség súlyossága vagy a paciens súlya. Az előzőekben ismertetett kombinációkat a következőkben ismertetett módon alakíthatjuk gyógyászati készítményekké jellegzetes módon. Mintegy 10-500 mg I általános képletű vegyületet vagy ilyen vegyületek keverékét (vagy pedig egy megfelelő gyógyászatilag elfogadható sót vagy sókeveréket) a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal, például hordozó-, hígító-, kötő-, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy ízesítőanyagokkal összekeverve ismert módon olyan dózisegységgé alakítjuk, amely az alkalmazni kívánt beadási módnak a legjobban megfelel. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyisége akkora, hogy a jelzett dózistartományokba eső dózis biztosítható legyen. A például tablettákba vagy kapszulákba bedolgozható kikészítő-formulázó anyagok közé tartoznak a kötőanyagok (például tragantgyanta, gumiarábikum, kukoricakeményítő vagy zselatin), speciális gyógyszerkötőanyagok (például mikrokristályos cellulóz), szétesést elősegítő szerek (például kukoricakeményítő, előzselatinált keményítő vagy alginsav), csúsztatok (például magnézium-sztearát), édesítőszerek (például szacharóz, laktóz vagy szacharin) és ízesítőszerek (például menta, gaultériaolaj vagy meggyíz). Ha a dózisegység egy kapszula, akkor az előbb említett anyagokon túlmenően tartalmazhat egy folyékony hordozóanyagot, például egy zsírolajat is. Bevonatként vagy a dózisegység fizikai formájának másféleképpen való módosítása céljából különböző további anyagok is használhatók. így például a tabletták be lehetnek vonva sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. Egy szirup vagy elixir tartalmazhatja a hatóanyagot, szacharózt édesítőszerként, 4-hidroxibenzoesav-metilésztert és -propilésztert konzerválószerként, színezéket és például meggy- vagy narancsízt ízesítőszerként. Injektálásra alkalmas steril készítmények hagyományos módon előállíthatok, vagyis úgy, hogy a hatóanyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy hígítószerben, például injektálásra alkalmas vízben, egy, a természetben előforduló növényolajban (például szézám-. kókuszdió-, földimogyoró- vagy gyapotmagolajban) vagy egy szintetikus zsíijellegű hígítóban, például etil-oleátban. Az ilyen kompozícióhoz kívánt esetben pufferoló és 4 konzerváló anyagokat, továbbá antioxidánsokat adhatunk. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezekben a példákban az előnyös diasztereomereket oszlopkromatografálással vagy frakcionált kristályosítással különítjük el. Az optikailag aktív anyagok fajlagos forgatóképességének mérésénél mindig 1 g vizsgálandó anyagot oldunk 100 ml megadott oldószerben, hacsak eltérő értéket nem adunk meg. 1. példa N-(l-Karboxi-2-fenil-etil)-L-alanil-L-prolin 735 mg fenil-piroszőlősav és 171 mg L-alanil-L-prolin metanol és víz elegyével készült keverékének pH-ját 6,8-re beállítjuk, majd 173 mg nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten addig állni hagyjuk, míg a reakció befejeződik. Ezt követően a terméket erős kationcserélő gyantán adszorbeáljuk, majd a gyantát 2 térfogat% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk, 294 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő nyers diasztereomer terméket kapva. A termék egy részét gélszűréssel (a szűréshez LH-20 márkanevű szűrőanyagot használunk) tisztítjuk spektográfiás elemzés céljából. Az NMR spektrumban széles szingulett észlelhető 7,2-nél, komplex abszorpció 3,0—4,6-néI, multiplett 2,1-nél és dublett-pár 1,5 p.p.m.-nél. 2. példa N-( 1 -Karboxi-e til) -L-alanil-L-prolin 372 mg L-alanil-L-prolin és 881 mg piroszőlősav vizes oldatának pH-ját 7-re beállítjuk, majd 377 mg nátriumciano-bór-hidridet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig hagyjuk állni, míg a reakció befejeződik. A terméket ezután erős ioncserélő gyantán adszorbeáltatjuk, majd a gyantát 2 térfogat % piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. Fagyasztásos szárítással 472 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az elvégzett magmágneses rezonanciaspektroszkópiai és tömegspektroszkópiai vizsgálatok a várt szerkezetet igazolják. Az NMR spektrumban 4,5, 3,7 és 2,2 p.p.m.nél központosán elhelyezkedő multiplettek, illetve 1,6 p.p.m.-nél dublett-pár észlelhető. 3. példa N-(l-Karboxi-2-ciklohexil-etil)-L-alanil-L-prolin Az 1. vagy 2. példában ismertetett módon 0,98 g 3-ciklohexil-2-oxo-propionsav (ciklohexil-piroszőlősav) és 0,22 g L-alanil-L-prolin keverékét 0,22 g nátriunrciano-bór-hidriddel kezeljük, amikor 0,31 g mennyiségben enyhén elszíneződött csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kromatográfiás tisztítás után a tömegspektrumban a következő csúcsok észlelhetők: 340 (molekulaion), 322,277,249 és 226. Az NMR spektrumban 4,8-3,6 p.p.m. tartományban komplex abszorpció, míg 2,2, 1,7 és 1,2 p.p.m.-nél csúcsok észlelhetők. 4. példa N-(l-Karboxi-5-metil-hexil)-L-alanil-L-prolin Az 1. vagy 2. példában ismertetett módon 0,8 g 6-metil-2-oxo-heptánkarbonsav és 0,21 g L-alanil-L- prolin keverékét 0,21 g nátrium-ciano-bór-hidriddel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
