182902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású dipeptid származékok előállítására
1 182 902 2 A találmány tárgya eljárás olyan új karboxi-alkil-dipeptidek előállítására, amelyek vérnyomáscsökkentőkként és enziminhibitorok átalakítására hasznosíthatók. A találmány szerinti eljárással előállítható dipeptidek az 1 általános képlettel — a képletben R jelentése hidroxil-, hidroxi-amino-, 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-imino-, fenil-( 1 —4 szénatomot tartalmazó)-alkil-amino- vagy fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó) alkoxicsoport, R1 jelentése hidrogénatom, az alkilrészben aminocsoporttal helyettesített fenil-( 1 —4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport vagy adott esetben amino-, benzoil-amino-, karboxi-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkiltio-, 4—8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, feniltio-, fenoxi-, indolil-, imidazolil-, fenoxifenil-, fenil- vagy halogén-fenil-csoporttal helyettesített, 1—8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R6 jelentése hidroxil-, amino- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, továbbá R3 RJ és R5 a lánc nitorogén- és szénatomajaival együtt L-Ala-L-Pro, L-(3F)Ala-L-Pro, DL-Ala-L-Pro, L-Ser-L-Pro, L-Phe-L-Pro, L-Lys-L-Pro, L-(Ne-dimetil)Lys-L-Pro, L-(Ne-acetil) Lys-L-Pro, L-Orn-LPro, L-Arg-L-Pro, L-His-L-Pro, L-Ala-L-(4-OCH3)Pro, L-Ala-L-(3,4-dehidro)Pro, L-Ala-L-(4-OH)Pro, L-Ala-L-Ile, L-Ala-L-Phe, L-Ala-L-(N-CH3)Phe, L-Ala-L-4-karboxi-tiazolidin, L-Ala-L-pipekolinsav, L-Ala-L-Trp, L-His-L-Leu vagy L-Phe-L-Arg dipeptideknek megfelelő csoportot alkotnak — jellemezhetők. A találmány szerinti eljárással előállíthatok az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is. Hacsak másképpen nem jelezzük, az alkilcsoportok tehát legfeljebb 4—6 szénatomot tartalmazhatnak, egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, de például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercbutil-, pentil- vagy hexilcsoportot jelenthetnek. A fenilalkilcsoportokra példaképpen a benzilcsoportot, míg a halogénatomokra példaképpen a klór-, bróm-, jód- vagy a fluoratomot említjük. Az előzőekben felsorolt előnyös vegyületcsoportokhoz értendők gyógyászatilag elfogadható sóik is. Az l általános képletű vegyületek a következőkben ismertetésre kerülő többféle változat szerint állíthatók elő. Szakember számára érthető és a kiviteli példák egyértelműen bemutatják, hogy a következőkben ismertetésre kerülő kondenzációs reakciókban részt nem vevő csoportok, például amino-, karboxi- vagy merkaptocsoportok a kapcsolási reakciót megelőzően önmagában ismert módon a peptidkémiában szokásosan alkalmazott védőcsoportokkal védhetők, majd a kapcsolási reakció végbemenetele után ezek a védőcsoportok önmagában ismert módon eltávolíthatók. így például az I általános képletű vegyületek az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ennek során úgy járunk el, hogy egy Ií általános képletű ketosavat (vagy egy megfelelő észtert, amidot vagy hidroxámsav-származékot) egy III általános képletű dipeptiddel kondenzálunk a képződő közbenső termék megmunkálására képes redukálószer, célszerűen nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében vizes oldatban, optimálisan közel semleges pH-n, vagy pedig egy alkalmas szerves oldószerben (például metil-cianidban). Alternatív módon a közbenső termék-2 ként képződő Schiff-bázist, enamint vagy aminolt katalitikusán redukálhatjuk az I általános képletű végtermékké, a redukálást például hidrogéngázzal 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor vagy Raneynikkel jelenlétében végezve. A diasztereoizomer termékek egymásközötti aránya a katalizátor megfelelő megválasztásával változtatható. Ha R és R6 karboxi-védőcsoportot, például alkoxivagy benziloxicsoportot jelentenek, akkor ezek a csoportok olyan jól ismert módszerekkel távolíthatók el, mint például a hidrolizálás vagy a hidrogénezés, olyan I általános képletű termékeket adva, amelyekben R és/vagy R6 hidroxilcsoportot jelent. Ez a helyzet minden olyan további változatnál, ahol az említett csoportok előfordulhatnak. Alternatív módon eljárhatunk a II általános képletű vegyületekből kiindulva úgy is, hogy először egy II áltanos képletű vegyületet a B reakcióvázlatban bemutatott módon egy IV általános képletű aminosavval kondenzálunk az A reakcióvázlatban bemutatott kondenzálási műveletnél ismertetett reakciókörülmények között, majd egy így kapott V általános képletű köztiterméket a C reakcióvázlatban bemutatott és tulajdonképpen önmagában ismert módon egy VI általános képletű aminosavval kapcsolunk. Az önmagukban ismert kapcsolási módszerekhez tartoznak olyanok, amelyeknél a reakcióképes aminocsoportot megvédjük, például N-formil, N-terc-butoxikarbonil- vagy N-benziloxi-karbonilcsoport formájában, majd a kapcsolási reakciót követően a védőcsoportot eltávolítjuk. Továbbá ezeknek a kapcsolási reakcióknak a folyamán az R csoport helyén a kiindulási anyag olyan könnyen eltávolítható észtercsoportot tartalmazhat, mint például a benzil-, etil- vagy a terc-butilésztercsoport. Az ezekhez a kapcsolási reakciókhoz hasznosítható kondenzálószerek közé olyan, a peptidkémiában szokásosan használt vegyületek tartoznak, mint a diciklohexilkarbodiimid (a továbbiakban a „DCC” rövidítés alatt említjük) vagy a difenil-foszforil-azid (a továbbiakban a „DPPA" rövidítés alatt említjük). További megoldás az, hogy valamely V általános képletű vegyületet aktiválunk egy reakcióképes észterré, például az 1-hidroxi-benztriazolból leszármaztatható reakcióképes észterré alakítva a vegyületet a kondenzálást megelőzően. Az I általános képletű vegyületek előállítására egy további alternatív módszer valamely VII általános képletű aminosav (vagy egy megfelelő észter, amid vagy hidroxámsav-származék) és valamely VIII általános képletű keton kondenzálása a D reakcióvázlatban bemutatott módon az A reakcióvázlatban ábrázolt művelethez alkalmazható reakcióparaméterek betartásával. Alternatív módon az utóbbi szintézis végrehajtható több szakaszban, mégpedig először egy VII általános képletű vegyületet az E reakcióvázlatban ábrázolt módon egy IX általános képletű ketosavval reagáltatva, majd egy így kapott X általános képletű aminosavat az ugyancsak a korábbiakban már részletesen ismertetett kondenzációs körülmények között az F reakcióvázlatban ismertetett módon egy VI általános képletű aminosavval kapcsolva. Abban a speciális esetben, amikor R1 egy a-aminocsoport helyettesítőt hordoz, a karbonil- és az aminocsoportokat könnyen megvédhetjük együttesen egy 0-laktámfunkció formájában. Az I általános képletű vegyületek előállítására egy további alternatív módszer abban áll, hogy egy III álta5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
