182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 884 2 250 g 2-amino-N-ciklohexil-metil-a-fenil-fenetil-amindihidrokloridot 2,40 ml trietil-ortoacetát és 0,75 ml ecetsav elegyében 1,5 órán át visszafolyatás mellett forralunk, majd az illékony komponenseket ledesztilláljuk a reakcióelegyből. A visszamaradó oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot feloldjuk 25 ml 5 %-os vizes sósav-oldat és 10 ml metilénklorid elegyében. A két fázisú elegyet 100 ml vízre öntjük, és a kapott kétfázisú elegyet 2-szer 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd lepároljuk a metilén-kloridot. A visszamaradó halványsárga olajat feloldjuk 50 ml éterben. Éteres sósav-oldat hatására a só olajos szilárd anyag formájában kiválik. Az étert lepároljuk és az olajat feloldjuk 10 ml metanolban. Ezután 50 ml etilacetátot adunk az oldathoz, a metanolt kiforraljuk, majd lehűtjük az oldatot. Ezután lassan enyhe felhősödésig hexánt adunk az oldathoz, majd dörzsöléssel kikristályosítjuk a kívánt terméket. Fehér kristályok formájában N-ciklohexil - metil - 2 - metil - 4 - fenil - 3H - 1,3 - benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 256-258 °C. Analíziseredmények a C23H28N2*HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 74,88 %; H = 7,92 %; N = 7,59 %; Talált: C = 74,71 %; H = 8,02 %; N = 7,55 %. 7. példa 2-Etil-3-metil-4-fenil-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid 6,00 g 2-.mino-N-metil-a-fenil-fenetilamin-dihidrokloridot 8,1 ml trietil-ortopropionát és 2,4 ml ecetsav elegyében visszafolyatás mellett 2 órán át forralunk, majd az illékony oldószereket ledesztilláljuk a reakcióelegyből. A kevésbé illékony oldószereket ezután vákuumban desztilláljuk ki a visszamaradó elegyből. Olajos terméket kapunk, amelyet feloldunk 20 ml 5 %-os vizes’ sósav-oldatban, és a kapott savas oldatot 100 ml vízre öntjük. A vizes fázist 100 ml éterrel mossuk, 50 %-os vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és 2-szer 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd lepároljuk a diklórmetánt. A kapott színtelen olajat feloldjuk 100 ml éterben, majd éteres sósavoldat hozzáadásával olajos szilárd anyag formájában kicsapjuk a kívánt sót. Az étert lepároljuk a reakcióelegyből és a kapott olajat 20 ml acetonból átkristályosítjuk. Kristályos anyag formájában 2-etil-3-metil-4-fenil-3H-1,3-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, amely 250- 255 °C-on bomlás közben olvad. Analíziseredmények C18H2oN2,HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 71,87 %; H = 7,04 %; N = 9,31 %; Talált: C = 71,69 %; H = 6,87 %; N = 9,29 %. 8. példa 3-Benzil-4,5-dihidro-2-metil-4-fenil-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid 6,00 g 2-amino-N-benzil-a-fenil-fenetilamin-hidrokloridot 17,64 ml trietil-ortoacetát és 5,58 ml ecetsav elegyében visszafolyatás mellett 24 órán át forralunk, majd az oldószereket először atmoszferikus nyomáson, majd vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat feloldjuk' 20 ml 5 %-os vizes sósav-oldat és 10 ml metilénklorid elegyében, és 100 ml vízbe öntjük, amely 10 ml 37 %-os vizes sósav-oldatot tartalmaz. A kétfázisú savas elegyet 2-szer 100 ml éterrel mossuk, meglúgosítjuk 10 ml 50 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és lepároljuk a metilén-kloridot. A visszamaradó olajat feloldjuk 100 ml éterben, majd 20 ml éteres sósavoldat hozzáadásával kicsapjuk a hidroklorid-sót. A csapadékot összegyűjtjük és 60 ml forró acetonnal mossuk- Fehér kristályos anyag formájában 3-benzil-4,5-dihidro- 2 - metil - 4 - fenil - 3H-l,3-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 245-247 °C. Analíziseredmények a C23H22N2*HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 76,03 %; H = 6,38 %; N = 7,71 %; Talált: C = 75,59 %; H = 6,45 %; N = 7,64 %. 9. példa 4,5-Dihidro-3-etil-2-metil-4-fenil-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid 4,00 g 2-amino-N-etil-a-fenil-fenetil-amin-dihidrokloridot 14,4 ml trietil-ortoacetát és 4,44 ml ecetsav elegyében visszafolyatás mellett 24 órán át forralunk, majd az oldószereket először atmoszferikus nyomáson, majd vákuumban végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott olajat feloldjuk 20 ml 5 %-os vizes sósav-oldatban. A savas elegyet 200 ml vízbe öntjük, amely 20 ml 32 %-os vizes sósav-oldatot tartalmaz. A kétfázisú elegyet 100 ml éterrel mossuk, meglúgosítjuk 50 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és 2-szer 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Sárga olajat kapunk, amelyet feloldunk 100 ml éterben. 10 ml éteres sósav-oldat hozzáadásával kicsapjuk a hidroklorid-sót, amelyet azután összegyűjtünk és forró acetonnal átmosunk. Világossárga kristályok formájában 4,5 • dihidro - 3 - etil - 2 - metil - 4 - fenil - 3H - 1,3 benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 249-252 °C. Analíziseredmények a C,8H20N2*HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 71,87 %; H = 7,04 %; N = 9,31 %; Talált: C = 71,57 %; H = 7,05 %; N = 9,20 %. 10. példa 4,5-Dihidro-2,3-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid 4 g 2-amino-N-metil-a-(4-fluor-fenil)-fenetilamin 5,6 ml ecetsavval és 18,33 ml trietil-ortoacetáttal készült elegyét visszafolyatás mellett 2 órán át forraljuk. Az oldószereket vákuumban lepároljuk. A maradékot 5 %-os vizes sósav-oldattal elegyítjük és éterrel extraháljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
