182782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkiltio-benzimidazolok előállítására
182.782 benzimidazol-tiol lag jelenlétében való alkilezésével oly módon, hogy I általános képletü karbaminsav-alkilésztereket a/ klórazulfona avval reagáltatunk, vagy b/ oleummal reagáltatunk éa a keletkezett II általános képletü szulfonsavat klórozóazerekkel reagáltakjuk, majd a keletkezett III általános képletü szulfonaávkloridőt redukáljuk, és az Így kapott IV általános képletü benzímidazoltiolt kívánt esetben kristályos állapotban izoláljuk éa/vagy 1-3 szénatomoa alkil-halo^eniddel reagaltatjuk víz, vagy viz és dÍmetil-formamid jelenlétében. Találmányunk alapja az a felismerésünk, hogy a benzimidazol gyűrűn lévő, kénatomot tartalmazó azubaztituena-caoport kialakítása nem csupán az o-fenilén-diaminon végezhető el, ha-' nem benzimldazol-gyúrü bezárása után, a már kialakított, metoxikarbonil-csoportot is tartalmazó, benzlmidazol-gyürün, pontosabban az I altalános képletü lH-benzimidazol-2-il/-karbáminaav-alkilészter molekulán. Ez a molekula szakember számára érzékenynek tűnt és várható volt, hogy nem bírja ki az olyan 5/6/ helyzetbe irányuló, elektrofil szubsztitúcióhoz vezető reakciót, amelynek során erős savak is jelen vannak, mint amilyen például a klóra zulf onálás /Chem.Abstr. 75 45409 P* J* Ohem.Soo. 1967.20/. Felismerésünk azért jelentős, mert általa olyan kiindulási anyagot alkalmazhatunk, amely ma már nagyipari mennyis égben^ olcsón áll rendelkezésre, hiszen a I képletü észter ismert növényvédőszer, amelyet tonnás mennyiségekben gyártanak hazánkban is. Ez a felismerés ezért megítélésünk szerint a V általános képletü gyógyszer ipari gyártásának forradalmasítását jelenti. A szintézisben előállított 2-/7alkoxikarbonil/amino7-lH-benzimldazol-5-szulfonsav /II/ és sói, a 2-/7alkoxikarbonil/amino7-lH-benzimidazol-5-szulfonsavklór id /III/ és a savsói, a kristályos állapotban izolált 2-/7alkoxikarbonil/amino7-lH-benzimidazol-5“tiol uj vegyületek. Eljárásunkat előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy a I általános képletü észtert 20 %-os oleummal reagáltatjuk 30-60 C°on majd a reakcióelegyet éterbe csurgatjuk. Ekkor kiválik a fehér kristályos II általános képletü szulf onsav. A megfelelő szulfonsav-klorid több módszerrel állítható elő. Eljárhatunk úgy, hogy az I általános képletü szulfonsavat klór-szulfonsavval 15 es 40 C° között reagaltatjuk majd vízmentes. alkoholba vagy jégre csurgatva a szulfonsavklór időt sósavas sója formájában kapjuk. Éter és etilacetát keverékébe csurgatva kénsav-só formájában is kinyerhetjük a terméket. Eljárhatunk úgy is. hogy a szulfonsavat metanolos közegben nátrium-hidroxiddal natrium-sóvá alakítjuk és ezt foszfor-pentakloriddal 110 C°-on megömlesztjük, majd ezután jégre öntve nyerjük ki a savkloridot. Eljárásunk következő lépéseként a III. általános képletü savkloridot előnyösen vizes savas közegben fémekkel vagy fémsókkal keverve 0 és 100 C° között redukáljuk. A redukciót elvégezhetjük cink, vas, vagy ón illetve ezek sói segítségével. £ivánt esetben a tiszta állapotban keletkezett IV általános képletü tiolt kristályos állapotban izolálhatjuk a reakcióelegyből. Az alkilezési lépést a tiol izolálása nélkül is elvégezhetjük. Előnyös, ha az alkilezést erősen lúgos pH-tartományban 3
