182775. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-klór-pregnán-származékok előállítására
182.775 utdán történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható /I/ általános képletü J-k-lór-pregnán-szarmazékok értékes glukokortlkoid hatással rendelkeznek. Az alább ismertetendő összehasonlító kísérletekben a találmány szerint előállított 9^-fluor-.5-klór—111v 16 , 17 » 21-tetrahidroxi-pregna-l,3,5-tfién-20-on-16.17- -acetonid /a továbbiakban: 3-klór-TCA/, é,9 —difluor-3-klór-ll1- ,16’, 21-tetrahidroxi-pregna-l,3,5 trién-20-on-16,17-acetonld /a továbbiakban: 3-klór-FCA/ és 6-bróm-9 *<-fluor-3-klór-lld, 16/,17 , 21-tetrahidroxi-pregna-l,3,5-trién-20-on-16,17-acetonid /a továbbiakban: 3-klór-6-bróm-TCA/ ilyen Irányú hatásait vizsgáltuk, az ismert hasonló hatású 9 -fluor-111,16 , 17 ,21- -tetrahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-16,17-acetonid /TCA/ és 6 , 9 -difluor-11 1, 16 ,17 ' ,21-tetrahidro-pregna-1.4 dién-5,20-dion-16,17-acetonid /a továbbiakban: FCA/ hatásával öszszehasonlitva. Megvizsgáltuk fenti vegyületeknek a patkány máj-glukokortikoid receptoraihoz való affinitását /Baxter, J.D., Tomkins G.M.: Specific cytoplasmic glucocorticoid receptors in hepatoma tissue oulture cells, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 68, 932-937 /1971/ amely feltétele a glukokortikoid hatásnak. Az irodalmi adatik alapján a TCA látszólagos disszociációs konstansa 10 nM /lásd A. Műnek és K. Leung: Receptors and Mechanism of Action of Steroid Hormones; Ed. J.R. Pasqualini; Marcell Dekker, New York, 1977* 3^-3* oldal7. A 5-klór-TCA látszólagos diszszociációs állandója JO nM, a ïluocinolon-acetonid eseteben ez az érték 15 nM, a 3-klór-FCA esetében 25 nM, tehát közel azonos érték. A J-klór-6-bróm-TCA látszólagos disszociációs konstansa 60 nM. A receptor-kötéssel történt vizsgálatok megerősítésére megvizsgáltuk a TCA és a 3-klór-TCA hatását a tirozin aminotranszferáz indukciójára, csirke és patkány esetében /Diamandstone, T.I.: Assay of tyroxine transaminase activity by conversion of p-Hydrojcyphenilpyruvate to p-Hydroxibenzaldehyde, Anal. Biochem. 16, /1966/ 395-4017» A TCA 50 %-03 indukáló hatást 0,15 /ug/mg, illetve 0,025 Jig/mg koncentrációban mutatott. A J-Klor-TCA 0,05 illetve 0,005 mg/100 g-ban mutatott hasonló hatást. Ismeretes, hogy a glukokortikoidok thymus-involuciót okoznak /Greengard, 0., Machovich, R.: Hydrocortisone regulation of thymidine kinase in thymus involution and hematopoietic tissues, Biochim. Biophys. Acta 286, 582-388 /1972/ 7* 50 %-os thymus-súlycsökkenést csirkében 0,01 mg/100 g, patkány esetében 0,001 mg/100 g adagban értünk el mind TCA, mind J-klór-TCA esetében. További vizsgálatok: Szisztémás gyulladá3gátló hatás a/ Carragoenin talpödéma gátlás /Winter és munkatársai: J.Pharm. Exp. Therap. 369 /1963/7 Anyag Adag Gátlás /mg/kg p» o•/ % 5-klór-TCA-21-acetát 2 8,9 6 9,6 5
