182740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hisztamin H2-antagonista hatású 4-piridin vegyületek előállitására

182.7 40

um-f tál Imiddel éa hidrazinnal vagy

b/ egymást követően reakcióba hozunk 4-brómbúti1-ftállni idde 1 éa hidrazinnal, vagy

c/ egymás után reagáltatunk 1,3-dibróm~propánnal, kálium-cianiddal éa litium-aluminium-hidriddel.

Az olyan /2/ általános képletü aminokat, ahol Y oxigénatom, a következő két módszerrel állíthatjuk elő:

a/ valamely /7/ általános képletü nitrilt redukálunk, például litium-aluminium-hidriddel vagy hidrogénnel és ródiummal aluminium-oxid-katalizátoron. A /7/ általános képletü ni-trileket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő /B/ általános képletü fenolt akril-nitrillel reagáltatjuk, vagy

b/ valamely /8/ általános képletü fenolt IT-/3-br óm-propil/-ftálimiddel reagáltatunk és ezt követően a ftálimido-csoportot hidrazinnal vagy metil-aminnal eltávolítjuk.

Az olyan /3/ általános képletü közbenső termékeket, ahol Q jelentése nitro-amino-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely /9/ általános képletü vegyületet, ahol R rövidszénláncu alkilcsojport, aril-csoport vagy aralkil-csoport nitro-guanidinnel reagaltatunk valamely bázis jelenlétében. Ezt a reakciót előnyösen rövidszénláncu alkanolban nátrium-rövidszénláncu/-alkoxid-bázis jelenlétében, előnyösen a reakcióelegy forráspontján folytatjuk le.

A találmány szerinti eljárás kiterjed az olyan /!/ általános képletü kémiailag ekvivalens vegyületek, például, amelyek további szubsztituenseket tartalmaznak a benzol-gyürün, előállítására is, amennyiben ezek lényegesen nem befolyásolják hátrányosan az /!/ képletü vegyületek használhatóságát.

Az /!/ általános képletü vegyületek blokkolják a hisztamin Hp-receptorokat, azaz ezek a vegyületek gátolják'a hisztamin olyan biológiai akcióit, amel.yeket nem gátolnák az "antihisztaminok”, igy a mepiramin, de gátolja a búr imamid. Ezek a vegyületek például gátolják a hisztamin által stimulált gyomorsavkiválasztást uretánnal elkábivott patkányok átöblitett gyomorüregéből kevesebb, mint 32 mikromól/kg-os adagoknál intravénás beadás esetén. Ezt a módszer-; Ash és Schild szerzők ismertetik a Brit. J. Pharmac. Chemother., 27» 427 /1966/ irodalmi helyen. A 7» 8, 9 és 14. példában leirt /!/ általános képletü vegyületek 50 %-ban gátolják a hisztamin által stimulált gyomorsavkiválást 1 mikromól/kg-nál kisebb intravénás adagok esetén.

E vegyületek hisztamin Hp-antagonista hatását az is mutatja, hogy képesek gátolni a hisztamin egyéb olyan hatásait, amelyeket Ash és Schild szerzők szerinv a hisztamin Hí-receptorok nem közvetítenek. így például az 1 - 14. példákban leirt vegyületek gátolják hisztaminnak izolált tengerimalac-szivpitvarra és izolált patkány-uterusra kifejtett hatását 0,5 x 10“5 molárisnál kisebb dózisok esetén. Az olyan /!/ általános képletü vegyületek, ahol R2 rövidszénláncu alkilcsoport, jóval aktívabb Hp-antagonisták, mint az olyan megfelelő vegyületek, ahol r2 hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják a gyomorsav bazális kiválasztását és a pentagasztrin vagy a táplálék által stimulált szekréciót is.

Ezenkívül hagyományos kísérleteknél, igy elkábitott patkány vérnyomásának a mérésénél e vegyületek gátolják a hisztamin értágitó hatását. A találmány szerinti eljárással előálli-5