182712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tieno-benzodiazepinek előállítására
182.712 zodlazepin-lO-ont kapunk. "B" példa: 10 S l,3t9»10-tetrahidro-3-metll-4H!'-tieno 3»4-b’ 1,5’benzodiazepin-ÍO-ont éa 8,2 g N-bróm-szukcinimidet oldunk 250 ml dimetil-formamidban. Egy óra múlva az elegyet 2 liter vízre öntjük. A csapadékot kiszűrjük, forró toluollal oldjuk, és Tonsil R-lal derítjük. Lehűléskor csapadékként 9»10-dihidro-3-metil-4H-tieno'3,4-b.’ T1,5J benzodiazepin-10-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 228-230 °C /metanol/. Hasonló módon állítunk elő 9.10- dihidro-l-metil~4H-tienof3,4-bJ '1,5] benzodiazepin-10-ont /olvadáspont: 272-278 °C/, illetve 9.10- dihidro-l,3-dimetil-4H-tieno ?3,4~b] ilf5J benzodiazepin-10-ont /olvadáspont: 195-196 °C/ 1.3.9.10- tetrahidro-l-metil~4H-tieno Í3,4—bj TX,5; benzodiazepin-10-on, illetve 1.3.9.10- tetrahidro-l,3-dimetil-4H-tienoí3,4-bj íl,5/ben- Zodiazepifa-ÍO-on N-bróm-szukcinimiddel végzett 'dehidrógenezésével. "0" példa: 49,9 g o-fenilén-diamint és 80 g 5-metil-tetrahidro-4- -oxo~tiofén-3-karbonsavat 4,5 liter tcluolban forralunk. A keletkező vizet 7 óra alatt 2 liter oldószerrel azeotroposan eldesztilláljuk. Utána az oldószert eltávolítjuk. így 1,3,9,10- -tetrahidro-3-metil-4H-tieno '3,4-b' 1,5.benzodiazepin-10-on kapunk, amelynek olvadáspontja 195-197 í’0 /izopropanolból/. __ Hasonló módon állítunk elő . 1.3.9.10- t et rahidr o-l-me til-4H-t ieno'3,4-b] ;1,5j benzodiazepin-10-ont, illetve / : l,3,9,Í0-tetrahidro-l,3-dimetil-4H-tieno [3,4-b,1 l,5Jbenzodiazepin-10-ont /olvadáspont: 148-150 °C/ 2-metil-4-oxo-tetrahidro-tiofén-3-karbonsav illetve ' 2,5-dimetil-4-oxo-tetrahidro-tiofên-3-karbonsav és o-fenilén-diamin reakciójával. A következő példákkal a találmány szerinti vegyületek gÿôgyâzërkészitményékké való formázását szemléltetjük. 15. példa 10000 darab 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát a következő alkotórészekből készítünk: 200 g 9,10-dihidro-4-r/4-metil-l-piperazinil/-acetil2-4H-tienof3,4-bf *1,5j benzodiazépin-10-ont, 900 g 'kukoricakeményitót, 500 g tejcukort,-----—■ 30 g amorf kovasavat és 40 g nátrium-lauril-szulfátot összekeverünk, és megszitálunk. Ezt a keveréket 50 g polivihilpirrolidon /átlagos móltömeg: 25000/ 320 ml etanollal készített oldatával megnedvesitjük, és egy 1,25 mm csomótávolságú szitán granuláljuk. A granulátumot 40 °C-on megszántjuk, és 160 g pektinnel, 100 g talpúmmal és 20 g magnezium-sztearáttal keverjük. Ezt a keveréket '200 mg súlyú, 8 mm átmérőjű tablettákká préseljük. 17
