182687. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás urzodezoxikolsav tisztítására
3 182687 4 A találmány tárgya új eljárás urzodezoxikólsav tisztítására. Az urzodezoxikólsav, kémiai nevén 3a,7/3-dihidroxi-(5/5)-kolánsav, lehetővé teszi a koleszterin-eredetű epekövek feloldását, és így a humán gyógyításban epekő-okozta bániaknak kezelésére használják. Az urzodezoxikólsavat klasszikus módszer szerint kenodezoxikólsavból kiindulva [C.A. 51 (1957) 17965], a kenodezoxikólsavat pedig kólsavból állítják elő [J. Am. Chem. Soc. 72, 5530 (1950)]. A kólsavat állati epéből extrahálják. A preparációs eljárás végén a nyers urzodezoxikólsav szennyeződéseket tartalmaz (más epesavakat és főleg kenodezoxikólsavat és epesav-származékokat, amelyek a szintézis során képződnek). Hosszú időn át adagolandó termékeknél, mint az urzodezoxikólsav esetében is, az ilyen szennyeződések jelenléte nem kívánatos mellékhatások kialakulásának kockázatát jelenti. Ezért fontos, hogy legyen eljárásunk urzodezoxikólsav tisztítására, amelynek segítségével nagytisztaságú terméket nyerhetünk. Ismert egy eljárás az urzodezoxikólsav tisztítására, amely szerint az urzodezoxikólsav metilészterét állítják elő, azt egy szerves oldószerben átkristályosítják, majd hidrolizálják (154 864/1975 számú japán szabadalmi leírás). A találmány célja az urzodezoxikólsav tisztítására egy olyan eljárás kidolgozása, amely ipari méretekben alkalmazva lehetővé teszi, hogy az urzodezoxikólsavat nagy tisztasággal és nagyobb kitermeléssel nyerjük, mint az ismert eljárások ipari alkalmazásakor. így a találmány tárgya eljárás az urzodezoxikólsav tisztítására dy módon, hogy a tisztítandó urzodezoxikólsav alkálifémsóját vizes oldatban kloroform jelenlétében savval kezeljük, a keletkező kristályos terméket összegyűjtjük, és ebből nyerjük ki mosás és szárítás után a tisztított urzodezoxikólsavat. Alkálifémsó különösen a nátrium-, kálium- vagy lítiumsó lehet. Az alkálifémsó előnyösen nátriumsó, de éppen így lítiumsó is lehet, amint azt a későbbiekben látni fogjuk. A találmány szerinti eljárás előnyös módja, ha az urzodezoxikólsav alkálifémsójának kezelésére ásványi savat, mint például sósavat, foszforsavat, vagy kénsavat használunk. Előnyös sósavat használni. Az eljárás során kristályos terméket nyerünk. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja, ha az urzodezoxikólsavat a kristályos tennék szárításával nyerjük ki. „Szárítás” alatt melegítés és vákuum vagy szellőztetés hatására végbemenő folyamatot értünk. Az urzodezoxikólsav alkálifémsóját úgy nyerhetjük, hogy a nyers urzodezoxikólsavat metanollal észterezzük, majd a metilésztert átkristályosítjuk, és elszappanosítjuk. Ezen eljárás legelőnyösebb módja, ha az urzodezoxikólsav metil-észterét etil-acetátból kristályosítjuk át. Az urzodezoxikólsav metilészterének átkristályosítására oldószerként etil-acetátot használni más oldószerekkel, például metanollal szemben (a fent idézett 154 864/1975 számú japán szabadalmi leírás szerint) azt az előnyt jelenti, hogy az észter jobb tisztítását étjük el, nagyobb átkristályosítási kitermeléssel. Az urzodezoxikólsav alkálifémsója nyerhető a kenodezoxikólsavból kiindulva is, az urzodezoxikólsav szintézise során, a C. A. 51, (1957) 17965. irodalmi helyen leírt eljárás szerint, ahol az utolsó lépésben a 3a-hidroxi-7-oxo-kolánsavat alkálifémmel redukáljuk. Ez az alkálifém lehet nátrium, amely tere.-butanol jelenlétében hat (154 865/1975 számú japán szabadalom). Ugyanígy lehet lítium is, abban az esetben, ha a 3a-hidroxi-7-oxo-kolánsavat lítiummal redukáljuk folyékony ammóniában egy alkohol, például metanol jelenlétében, a reakciót előnyösen szerves oldószerben, például tetrahidro-furánban hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 1,320 kg nyers urzodezoxikólsavat (8% nagyságrendű kenodezoxikólsav-tartalommal) feloldunk 5,280 liter metanolban, 20°C-on 15 percig végzett keverés közben. Majd mintegy 15 perc múlva 132 cm3 66°B-os kénsavat adunk hozzá keverés körben 2 óra alatt, majd 3,960 liter sómentes víz, 0,400 kg nátrium-hidrogén-karbonát, 1,320 kg jég és 3,960 liter metilén-klorid elegyét adjuk a reakcióelegyhez. Az elegyet 15 percig keverjük, a metilén-kloridos fázist elkülönítjük, és a vizes fázist újraextraháljuk metüén-kloriddal. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, és a mosóvizet újraextraháljuk metilén-kloriddal. A metilén-kloridos oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szüljük, a szűrletet elkülönítjük, a szenes részt metilén-idoriddal mossuk. A metüénkloridos oldatok szárazra párlása után 2,640 liter etil-acetátot adunk hozzá, majd mintegy 1,320 liter etil-acetátot normál nyomáson ledesztillálunk, végül szárazra pártájuk csökkentett nyomáson. 7,920 liter etil-acetátot adunk a szilárd száraz extraktumhoz, visszafojyatás és keverés közben melegítjük, míg teljesen fel nem oldódik, majd 1,320 liter etil-acetátot ledesztillálunk normál nyomáson, 60 °C-ra visszahűtjük az elegyet, és 18 óra hosszat állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten, majd keverés közben 0 ± 5 °C-ra lehűtjük, egy óra hosszat ilyen körülmények között tartjuk, szüljük, majd 0,66 liter etü-acetáttal háromszor mossuk, 0 ± 5 °C-on, 60 °C-on szárítjuk, és 1,134 kg urzodezoxikólsav-metil-észtert nyerünk, olvadáspontja 158 °C. Ezen kívül 62 g urzodezoxikólsav-metil-észtert nyerünk ki az anyalúgból és a mosóoldatokból. A nyert 1,196 kg metil-uizodezoxikolátot keverés közben 20 és 25 °C közötti hőmérsékleten 5,980 liter metanolban feloldjuk, 0,360 liter 36°B-os nátrium-hidroxid 7,180 liter sómentes vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és erélyes keverés közben viszszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük 50 és 60 °C közé, szüljük, 1,196 liter 50--60 °C-os metanollal mossuk, majd a szűrlet-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
