182686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2(1-karboxi-1,1-ialkil)-alkokxiamino-]-cefem-szulfoxiamidok előállítására
3 182686 4 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 7 - /2-(2-amino-4-tiazolil>2-[(l -karboxi-1,1 -dialkil)-alkoxiimino]-acetamido/-cefém-szulfoxidok előállítására. Ebben a képletben R hidrogénatom, nátrium- vagy káliumatom, Rí a-konfigurációjú hidrogénatom, R2 és R3 metilcsoport, R4 hidrogénatom, nátrium- vagy káliumatom, X legfeljebb 4 szénatomos alkanoiloxicsoport, aminokarboniloxicsoport vagy (c) képletű csoport vagy (e) általános képletű csoport, amelyben R7 hidrogénatom vagy metilcsoport. Ha X karbamoilcsoporttal szubsztituált piridiniumcsoport, akkor a vegyületek szerkezete az la általános képlettel szemléltethető, ebben a képletben Z karbamoilcsoport. Azok az I általános képletű vegyületek és köztitermékeik, amelyek szerkezetében a 2-amino-4-tiazolil-csoport előfordul, természetesen tautomerek, és így szerkezetükben a 2-imino-csoport is előfordulhat. Ilyenkor az I általános képletű vegyûlet a II általános képlettel szemléltethető. A köztitermékeket és végtermékeket a leírásban szerkezetileg 2-amino-4-tiazoloknak ábrázoljuk, és nevezzük, de a találmány oltalmi köre mindkét alakra vonatkozik. Az alább ismertetendő I általános képletű vegyületek és köztitermékeik, amelyek a -C- imino-N-szubsztituenst tartalmazzák, előállíthatők szín- vagy anti-izomerek, vagy az izomerek keveréke alakjában. Ezek az izomerek mind a találmány oltalmi körébe tartoznak. A végtermékeket azonban előnyösen általában a szín-alakban állítjuk elő, mivel ez az izomer-forma a legnagyobb aktivitású. 0 1 Az^Sszimbólum azt jelenti, hogy a szulfoxid az I általános képletű vegyületekben és a különböző köztitermékekben a- vagy |3-konfigurácidjú lehet. Ha a szulfoxid csak ^-konfigurációjú, akkor ezt az O ' szimbólummal, ha pedig csak a-konfigurációjú, S A 0 akkor az = szimbólummal jelöljük. A Az I általános képletű vegyületeket - a szulfoxidcsoport konfigurációjától és a 3-helyzetű szubsztituenstől függően - több eljárással előállíthatjuk. így például az I általános képletű ß-szulfoxidokat előállíthatjuk a megfelelő szulfidvegyület közvetlen oxidációjával. Ilyenkor egy III általános képletű cefalosporint - ebben a képletben X, Rí, R2 és R3 a fenti jelentésűek, az R9 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy savval lehasítható észter-védőcsoport, így benzil-, difenilmet3-, p-metoxi-benzil- vagy terc-butü-csoport és Rio hidrogénatom, trifluoracetát-sójával védett hidrogénatom, vagy savval lehasítható védőcsoport, így terc-butoxikarbonil- vagy formilcsoport — perkarbonsavval, így m-klór-perbenzoesawal, perecetsawal stb. kb. 0—25 °C hőmérsékleten oxidálunk. A III általános képletű szulfid-cefalosporinokat különböző irodalmi helyek ismertetik, például a 2 812 625 és 2 714 880 számú német nyilvánosságra hozatali iratok. Ezek a szulfid-cefalosporinok különböző eljárásokkal előállíthat«^. így például azokat a III általános képletű cefalosporinokat, amelyek képletében X hidrogénatom, -O-C-rövidszén-0 I II O láncú-alkil-csoport, az -0-C-NH2 képletű vagy (e) általános képletű csoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy IV általános képletű észtert egy V általános képletű tritil-védőcsoporttal védett vegyülettel acilezünk, s így egy VI általános képletű közti terméket állítunk elő. Az említett vegyületekben a szubsztituensek a fenti jelentésűek. Az acilezési reakciót kondenzálószer, így diciklohexilkarbodiimid jelenlétében végezzük. A VI általános képletű köztitermékről ezután a tritil- és R9 észter-védőcsoportokat megfelelő kezeléssel eltávolítjuk, így egy III általános képletű vegyületet kapunk sav formájában. A fenti reakciók során R9 előnyösen terc-butil-csoport, és a VI általános képletű köztiterméket a tritil- és terc-butil-védőcsoportok eltávolítása céljából előnyösen trifluorecetsawal és anizollal kezeljük, és így a III általános képletű vegyület trifluorecetsavas sóját kapjuk. Az V általános képletű, tritilcsoporttal védett vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a VII képletű hidroxiimino-vegyületet bázis, így káliumkarbonát jelenlétében egy VIII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, s így egy IX általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a köztiterméket nátriumhidroxiddal kezelve a megfelelő V általános képletű savhoz jutunk. Azokat a III általános képletű szulfid-cefalospori-0 I nokat, amelyek képletében X —0—C-rövidszén-0 « láncú-alkil-csoport, az 0-C-NH2 képletű csoport, vagy (e) általános képletű csoport, előállíthatjuk úgy is, hogy egy IV általános képletű észtert egy X általános képletű, formilcsoporttal védett vegyülettel acilezünk, s így egy XI általános képletű köztiterméket kapunk. Az említett képletekben a szubsztituensek a fenti jelentésűek. Az acilezési reakciót végezhetjük közvetlenül a X általános képletű savval, kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid alkalmazásával. Úgy is eljárhatunk, hogy a X általános képletű savat önmagában ismert eljárásokkal aktivált származékká, így savkloriddá vagy -bromiddá, savanhidriddé, vegyes anhidriddé, vagy aktivált észterré alakítjuk. A XI általános képletű köztiterméket ezután sósavval kezelve a formil-védőcsoportot eltávolítjuk, és így a megfeleld III általános képletű szulfid-cefalosporint kapjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a formil-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
