182676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6ß-[2- (2'-metil-fenoxi-karbonil)- 2-tien-3'-il-acetamido]- 2,2-dimetil-penám-karbonsav és e vegyület alkálifém-sóinak előállítására
11 182676 12 nagysága alapján mérve, az a-o-tolilészter orális beadása esetén körülbelül 2—3-szor nagyobb, mint a fenilészter orális beadása esetén. Ezt a megállapítást megerősíti az a tény is, hogy a tikarcillin a vizeletben is lényegesen nagyobb mennyiségben mutatható ki az a-o-tolilészter orális beadása után. Az a-o-tolilészter alkalmazása esetén megnövekedett- biológiai értékesíthetőséget szemléltetik az I. táblázatban megadott egyes átlagos szérum-koncentráció értékek is. Ezzel szemben az 1 455 529 sz. brit szabadalmi leírásban ismertetett a-p-tolilészter sokkal 5 kevésbé jól szívódik fel, mint az a-o-fenilészter. Ez kitűnik az alábbi III. táblázat adataiból is, amelyben az 1 455 529 sz. brit szabadalmi leírásból vett adatok alapján hasonlítjuk össze a fenilésztert a p-tolilészterrel : III táblázat 400 mg tikarcillinnek megfelelő mennyiségű észter szirup alakjában történő beadása Monoésztercsoport Átlagos szérum-koncentráció, [xg/ml Csúcs Urinaris 20 perc 40 perc 1 óra 1,5 óra 2 óra 3 óra szérum exkréció konc 0—6 óra fig/ml % fenil 5,4 7,5 5,2 3,6 2,4 <1,6 7,5 23 p-tolil 5,9 8,6 6,8 4,9 3,7 <1,6 8,6 30 Bár a p-tolilészter jobban szívódik fel a fenilészter- 25 nél, a különbség csekély ahhoz a meglepően nagy mértékű javuláshoz képest, amelyet az o-tolilészter esetében tapasztalunk. A p-tolilészter esetében a szérumszintek csúcsértékének százalékos megnövekedése a fenil észterhez viszonyítva csupán 14,7%. A III. táb- 30 lázatban megadott átlagos szérum-koncentrációk különbségei statisztikailag nem is szignifikánsak. A találmány szerinti eljárás a gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempont- 35 ból nincsen a példák tartalmára korlátozva. I. példa 40 6-ß-[2-(2’-metil-fenoxikarbonil)-2-tien-3-il-acetamido]-2,2-dimetil-panám-karbonsav-nátriumsó 110,0 g (0,40 mól 2-metil-fenil-hidrogén-tien-3-il- 45 -malonát, 1,0 ml dimetil-formamid és 29,2 ml (48,8 g, 0,41 mól) tionil-klorid elegyét 880 ml diklór-metánban 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet vákuumban, 30 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk; maradékként 2-(2- 50 -metil-fenoxikarbonil)-2-tien-3’-il-acetil-kloridot kapunk. Ezt a savkloridot 200 ml acetonban szuszpendáljuk, a szuszpenziót —17 ±2 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 90,8 g (0,42 mól) 55 6-amino-2,2-dimetil-penám-karbonsav 320 ml vízzel készített, 10 °C hőmérsékletre lehűtött és 2 n nátriumhidroxid-oldattal 8,5—9,0 pH-értékre beállított szuszpenziójához, majd 400 ml aceton és 100 g nátriumhidrogén-karbonát —17±2 °C-ra hűtött elegyét adjuk 60 hozzá. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd 20 g aktívszénnel kezeljük, „Celite” szűrési segédanyag rétegén keresztül leszűrjük, a szűrőn maradt anyagot 80—80 ml 50%-os vizes acetonnái háromszor átmossuk, majd az így kapott szűrletet 800 ml vízzel hígítjuk és először 600 ml, majd 300 ml éterrel mossuk a vizes oldatot. Ezután a vizes oldat fölé 600 ml étert rétegezünk, az elegyet 2 n sósavval 2,0 pH-értékre savanyítjuk élénk keverés közben, majd a szétváló rétegeket elválasztjuk egymástól. A vizes fázist 200 ml éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot egyesítjük a szerves oldószeres fázissal, 320 ml víz és 80 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat elegyével, majd 400—400 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Ezután az étert vákuumban elpárologtatjuk; a maradékként kapott hab alakú szabad savat 3 liter friss éterben oldjuk és az oldathoz 200 ml (0,40 mól) 2 mólos 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot (oldószer : 4-metil-pentan-2-on) adunk hozzá. A kapott szuszpenziói további 1 liter éter hozzáadásával hígítjuk, majd a szilárd részt szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és vákuumban, foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. Ily módon 149 g cím szerinti terméket kapunk, hozam: 75%. max (KBr) : 1765, 1680, 1607, 1460, 775 és 750 cm-1. 8 (D20): 1,47 (6H, s, 2X2 CH3), 1,80 (3H, s, Ar.CH3), 4,27 (1H, s, 3H), 5,55 (2H, s, 5 és 6H), 6,8—7,5 (7H, m, tienil- és —C6H4—). 2. példa 6ß-[2-(2-metil-fenoxikarbonil-2-tien-3’-il-acetamido]--2,2-dimetil-penám-karbonsav-nátriumsó 4,3 g (100 mmol) tikarcillin-dinátriumsót 50 ml víz-7
