182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
27 182675 28 szulfoxidban 23,18 g (142 millimól) izatosavanhidriddel 1,5 órán át 110 °C-on keverjük. A reakcióelegyet kb. 2 liter vízbe öntjük, félórán át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etilacetátos átkristályosítás után 151—152,5 °C-on olvadó 3,4-dihidro-4-(2,4-dimetoxi-benzil)-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-diont kapunk. b) 110 g (0,33 mól) 3,4-dihidro-4-)2,4-dimetoxi-benzil)-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-diont 330 ml vízmentes dimetil formamidban 45,74 g (0,40 mól) kálium-tercisr-butiláttal elegyítünk. Az oldatot —30 °C- ra hűtjük és 20 perc alatt 61 g (0,35 mól) dietil-klórfoszfátot csepegtetünk hozzá —30 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten, majd az elegyet 10 percen át —20 °C-on keverjük. Eközben másik lombikban 41,6 g (0,37 mól) káliumtercier-butilátot 90 ml dimetil-formamidban oldunk, kb. —50 °C-ra hűtjük és 42 g (0,37 mól) izociánecetsavetilészterrel elegyítjük. A kapott narancsszínű oldatot —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten a fenti reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet félórán át keverjük, 33 ml ecetsavval semlegesítjük, kb. 1,7 liter vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etilacetátos átkristályosítás után 136— 138 °C-on olvadó etil-5,6-dihidro-5-(2,4-dimetoxi-benzil)-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk. c) 90 g (214 millimól) etil-5,6-dihidro-5-(2,4-dimetoxi-benzil)-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot 300 ml trifluor-ecetsavban 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és 10%-os káliumkarbonát-oldat tál meglúgosítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Kloroform és hexán elegyéből történő kristályosítás után 248—250 °C-on olvadó etil-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk. 15. példa 70 mg (1,6 millimól) nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) 5 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk és 135 mg (0,5 millimól) etil-5,6-dihidro-6- -oxo-4H-imidazo [1,5-a ]^1,4]benzodiazepin-3-karboxilot adunk hozzá. A gázfejlődés befejeződése után 0,15 ml (2,3 millimól) metil-jodidot adunk hozzá és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet kb. 50 ml vízbe öntjük, jégecettel semlegesítjük és 3x30 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat kb. 20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkoromatográfiás tisztításnak és etilacetátos átkristályosításnak vetjük alá. A kapott etil-5,6-dihidro- 5-metil-6-oxo-4H-imidazo [l,5-a][l,4 jbenzodiazepin - -3-karboxilát 166—167 °C-on olvad. 16. példa 19,0 g (0,10 mól) 3,4 dihidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-diont argon-atmoszférában 100 ml vízmentes dimetil-formamidba mérünk be. Ezután 15,5 g (0,12 mól) kálium-tercier-butilátot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 25 °C-ról 39 °C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 18—22 °C-on 18,2 g (0,105 mól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben másik lombikban 11,2 g (0,10 mól) káliumtercier-butilátot 30 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot kb. —50 °C-ra hűtjük és argon-atmoszférában ‘11,3 g (0,10 mól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldatot 18—23 °C-on hűtés közben az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 5 ml ecetsavat adunk hozzá, 500 ml vízbe öntjük és 2x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 3 X 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradókhoz 150 ml etilacetátot adunk és 0 °C-on kristályosodni hagyjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, hideg etilacetáttal mossuk. A kapott etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 164—165 °C-on olvad. 17. példa a) 910 ml malonsav-dietilészter és 3,0 liter tetrahidrofurán elegyét argon-atmoszférában 0 °C-ra hűtjük és részletekben 350 g nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 15 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0—5 °C-ra hűtjük és 15 perc alatt 290 ml dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 190 g 4-metil-3H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH,4H)-dion és 2 liter tetrahidrofurán kb. 45 °C-os szuszpenziójával lassan elegyítjük (adagolási idő kb. 1 óra). A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 °C-ra hűtjük és 350 ml jégecettel cseppenként elegyítjük. A képződő sűrű pépszerű elegy 500 ml víz hozzáadásakor ismét jólkeverhetővé válik. A reakcióelegyből a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a részben kristályos maradékot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A vörösesbarna maradékot 2 liter forrásban levő n-hexánban oldjuk, majd lehűtjük, egy éjjelen át 2 °C-on állni hagyjuk és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. A világossárga kristályokat 800 ml toluolban forrón oldjuk és a kristályosodást 600 ml n-hexán hozzáadásával és kapargatással megindítjuk. A kiváló kristályokat egy éjjelen át hidegen történő állás után szűrjük és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Fehér, 139 °C-on olvadó kristályályok alakjában dietil-(l,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén)-malonátot kapunk. b) 33,2 g (0,1 mól) dietil-(l,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
