182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
23 182675 24 c) 13,0 g (29,6 millimól) etiI-5-(2,4-dimetoxi-benziI)- 8-fluor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot 45 ml trifluorecetsavban 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A sötétvörös szuszpenziót vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és kb. 100 ml 15 %-os kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és kb. 500 ml etanolból átkristályosítjuk. A kapott etil-8-fluor-5,6- dihidro-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3- -karboxilát 298 °C-on olvad. 8. példa 0,1 g (2 millimól) nátríum-hídrídet (55%-os olajos diszperzió) 10 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 0,5 g (1,7 millimól) et il-8-fluor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboxilátot adunk. A gázfejlődés befejeződése után 0,13 ml (2 millimól) metil-jodidot adunk hozzá és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet kb. 60 ml vízbe öntjük és 3X30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat kb. 30 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etilacetátos átkristályosítás után 0,31 gr (51,1%) 196—197 °C-on olvadó etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk. 9. példa a) 34,5 g (0,22 mól) 6-fluor-2-nitro-toluol, 30,7 g (0,22 mól) kálium-karbonát, 105,4 g (0,66 mól) káliumpermanganát és 3,3 liter víz elegyét a permanganát elszíntelenedéséig 100 °C-on melegítjük (kb. 2,5 óra). Az elegyet lehűtjük, az átalakulatlan 6-fluor-2-nitrotoluolt etilacetátos extrakcióval eltávolítjuk, a vizes fázist sósavval pH= 1 értékre savanyítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 6-fluor-2-nitro-benzoesavat etilaeetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Op. : 146—148 °C. b) 20,0 g (0,108 mól) 6-fluor-2-nitro-benzoesavat 200 ml metanol és 27 ml tömény sósav elegyével képezett oldatban 2,7 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 35—40 °C-on enyhe túlnyomás alatt hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése és a szűrlet bepárlása után kapott nyersterméket metanol-éterelegyből átkristályosítjuk. A kapott 6-fluor-antranilsav-hidroklorid 176—178 °C-on olvad (bomlás). c) 23 g (0,148 mól) 6-fluor-antranilsav-hidrokloridnak 300 ml tetrahidrófurán és 150 ml 4 n sósav elegyével képezett oldatába 35—40 °C-on 3 órán át foszgént vezetünk. A reakcióelegyet a foszgén eltávolítása után vízzel hígítjuk és a kiváló csapadékot szűrjük. A kapott nyers 6-fluor-ízatosavanhídrid 265—267 °C-on olvad (bomlás). d) 7,2 g (0,04 mól) 6-fluor-izatosavanhidridet és 3,9 (0,044 mól) szarkozint 10 ml dimetil-szulfoxidhoz adunk és a reakcióelegyet 30 percen át 100 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, 15 ml vízzel hígítjuk, a kiváló terméket szűrjük és szárítjuk. A kapott 6-fluor-3,4- dihidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 214-217 °C-on olvad (bomlás). e) 3,18 g (15,2 millimól) 6-fluor-3,4-dihidro-4-metil- 2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion és 20 ml dimetilformamid oldatához argon-atmoszférában 0,59 g (15,2 millimól) nátrium-hidrid-diszperziót (60%-os, olajos) adunk, majd 1 órán át keverjük. A kapott oldatot —30 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 2,63 g (15,2 millimól) dietil-klór-foszfáttal cseppenként elegyítjük. Az elegyet további 10 percen át —20 °C-on keverjük. Eközben másik lombikban 1,79 g (16 millimól) kálium-tercier-butilátot 3 ml dimetil-formamidban oldunk és —40 °C és —50 °C közötti hőmérsékleten 1,81 g (16 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott narancsszínű oldatot az előző bekezdésben leírt reakcióelegyhez csepegtetjük —15 °C-on. A reakcióelegyet 10 percen át hűtés nélkül keverjük, majd 1,50 ml ecetsavval semlegesítjük és a képződő sötétbarna oldatot vízbe öntjük. Az elegyet 3x60 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített kloroformos fázisokat 5X150 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A nyerstermék etilacetátos átkristályosítása után kapott etil-7-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát 196—198,5 °C-on olvad. 10. példa a) 7,2 g (0,04 mól) 6-fluor-izatosavanhidridet és 5 g (0,044 mól) (S)-3,4-dehidro-prolint 10 ml dimetil-szulfoxidhoz adunk és a reakcióelegyet 45 percen át 100 °C-on melegítjük. Lehűlés és 15 ml vízzel történő hígítás után a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. A kapott (S)-6-fluor-3,lla-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][1.4] benzodiazepin-5,ll(10H)-dion 238—240 °C-on olvad. b) 4,64 g (S)-6-fluor-3,lla-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c] [1.4] benzodiazepin-5,ll(10H)-dion (20 millimól) és 25 ml dimetil-formamid elegyéhez argon-atmoszférában 0,80 g (22 millimól) nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át 0—10 °C-on keverjük. A kapott oldatot —30 °C-ra hűtjük, 3,79 g (22 millimól) dietil-klór-foszfáttal elegyítjük és 10 percen át —20 °C-on keverjük. Eközben másik lombikban 2,24 g (22 millimól) kálium-tercier-butilátot 5 ml dimetil-formamidban oldunk és acetonos-szárazjeges fürdőben 2,26 g (20 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerinti reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 10 percen át hűtés nélkül keverjük, majd 2 ml ecetsavval semlegesítjük és vízbe öntjük, 3x50 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
