182661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-peném-vegyületek előállítására
182661 nitrogén-védőcsoport egyedi jellegétől függően szokásos módszerrel eltávolítjuk. így a VII általános képletű intermedierhez jutunk — ahol R1S az előbb megadott jelentésű. Az V általános képletű intermediert egy VIII általános képletű nukleofil ágenssel reagáltatva, vagy a VII általános képletű intermediert klórral, majd ezt közvetlenül követően a VIII általános képletű nukleofil ágenssel — ahol R jelentése az I általános képletnél megadott, és alkalmas amino-, hidroxi- és/vagy karboxil-védőcsoportok vannak jelen ; és Z jelentése kénatom vagy oxigénatom — reagáltatva a IX általános képletű vegyidethez jutunk — afiol R, az előbbi jelentésű, és Z jelentése kénatom vagy oxigénatom. Egy V vagy VII általános képletű olyan monoszubsztituált laktám túlnyomórészt transz-terméke eredményez a nukleofil reakcióban, kis mennyiségű cisz-termék mellett. így a IX általános képletű vegyületek túlnyomórészt a XI általános képleten ábrázolt relatív sztereokémiái szerkezettel jellemezhetők — ahol R az előbbi jelentésű, és Z jelentése kénatom vagy oxigénatom. A VIII általános képletű nukleofil ágenst in situ szén-diszulfid, a megfelelő tiol és valamilyen bázis, például kálium- vagy nátrium-hidroxid reakciójával állíthatjuk elő. A klór adagolását általában alacsony (—30 °C-tól —10 °C-ig terjedő) hőmérsékleten végezzük, de ezt követően a VIII általános képletű nukleofil ágenssel végbemenő reakció már kissé magasabb (például —10 °C-tól +10 °C-ig terjedő) hőmérsékleten történik. Ebben a reakcióban túlnyomórészt a két transzizomer keletkezik, azaz olyan vegyületek, amelyek relatív sztereokémiájukban az azetidin-2-on-gyűrű 3- helyzetéhez kapcsolódó aszimmetriás szénatomnál különböznek. Ez a két izomer szokásos módszerekkel, például kristályosítással és/vagy kromatográfiásan választható szét a reakciósorozat ezen szakaszában. Az előbbi (VI—VI’-» VII) eljárásban, ha az R20 nitrogén-védőcsoport eltávolítását és az R15 hidroxilvédőcsoport bevitelét elhalasztják a klórral és a VIII általános képletű nukleofil ágenssel végzett reakció utánra, úgy túlnyomórészt a XII általános képletű két cisz-izomert tartalmazó elegy keletkezik az R15 hidroxil-védőcsoport megfelelő bevitele után — ahol R, és R15 az előbbi jelentésűek ; és Z jelentése kénatom vágj’ oxigénatom — amely elegy et azután szokásos módszerekkel, például kristályosítással és/vagy kromatografálással választunk szét a reakciósorozat ezen szakaszában, a két transz-izomerrél együtt. Az előbbi általános képletű vegyőletek mindegyike az előbb leírt eljárásokkal tükörképi izomereikkel egyenlő mennyiségben keletkezik. Ha a tiszta optikailag aktív végtermékek szükségesek, úgy7 az intermediereket szokásos módszerekkel rezolválni kell optikailag aktív formáikra. Alternatív módon a IX általános képletű optikailag aktív vegyületek — a természetben előforduló optikailag aktív penicillinekből ál/ líthatók elő. Egy ilyen különösen előnyös eljárás a következő : (a) egy XIII általános képletű optikailag aktív vegyidet — ahol R3" jélentése rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsoport; — elemi klórral való reagáltatása túlnyomórészt a XIV általános képletű transz-intermedierré; (b) ennek ozonolízise a XV általános képletű intermedierré ; (c) és ennek reakciója egy7 VIII általános képletű nukleofil ágenssel. Ennek az eljárásnak az első — (a) — lépését valamilyen alkalmas szerves oldószerben körülbelül —30°C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Különösen alkalmas oldószerek az olj7anok, mint a diklór-metán, a kloroform, a szén-tetraklorid, a toluol és a xilol. Előnyősén még nitrogénatmoszférát is használunk. Az elemi klórt valamilyen alkalmas szerves oldószerrel, például szén-tetrakloriddal készült 0,5—5 mólos koncentrációjú oldatban adagoljuk. A fent leírt eljárás második — (b) — reakciólépését alacsony, például —80 °C és körülbelül —40 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen nem-poláros szerves oldószerben hajtjuk végre. Legelőnyösebben ugyanazt az oldószert használjuk ehhez a lépéshez is, mint az (a) lépéshez. Különösen alkalmas oldószer a diklórmetán, de más oldószerek is használhatók, például kloroform vagy xilol. A fent leírt eljárás végső — (c) — lépését az intermedier elkülönítése és tisztítása nélkül végezzük. A reakciót körülbelül 0 °C-tól 50 cC-ig terjedő hőmérsékleti tartományban végezzük; a szobahőmérséklet a legelőnyösebb. A IX általános képletű vegyület nitrogénjét egy7 X'—CHO általános képletű aldehiddel reagáltatva a X általános képletű vegyülethez jutunk — ahol X' jelentése védett karboxil-csoport ; a karboxil-védőcsoport például p-nitro-benzil-, benzil-, allilvagv benzhidril-csoport (előnyős az allil-csoport, mivel semleges körülmények alkalmazásának lehetőségét biztosítja, mikor a reakciósorozat végén eltávolítjuk) ; R, és Z az előbbi jelentésűek. Ezt a reakciót rendszerint előnyösen a forrás hőmérsékletén végezzük valamilyen nem-poláros aprotikus oldószerben, például tét rahidrof urán ban vagy benzolban. A reakcióidő általában 2—10 óra. A X általános képletű vegyületet utána valamilyen klórozó- vagy brómozószerrel, például tionil-kloriddal, metán-szulfonil-kloriddal, tionil-bromiddal vagy foszfor-tribromiddal reagáltatjuk, egy ekvivalens savmegkötőszer, például piridin vagy trietil-ainin jelenlétében, így7 a hidroxilcsoportnak a gj7űrú-nitrogénhez képest a-helj7zetű helyettesítését érjük el. Alkalmas oldószerek a következők: diklór-metán, tetrahidrofurán vagy benzol. Általában körülbelül 0—20 °C hőmérséklet és 10—60 perc reakcióidő előnyős. A kapott klorid- vagy bromid-származékot utána valamilyen alkalmas foszfin-vegyiilettel, így tri(p-metoxi-fenil)-foszfinnal, tributil-foszfinnal vagy’ legelő-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
