182661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-peném-vegyületek előállítására
182661 A jelen találmány tárgya eljárás az I általános képletű 2-peném-vegyületek — ahol R jelentése 1—6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l—6 szénatomos alkil-) vagy karboxi-(l—6 szénatomos alkil)-csoport, X jelentése karboxicsoport — alkálifémsói vagy ftalidil- vagy pivaloiloxi-metil-észterei vagy enantiomerj ükkel alkotott keverékei előállítására. A 4 070 477 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 6-amino- vagy 6-acilamino-csoporttal szubsztituált 2-penem-vegyületeket ismertet, és a penémgyűrű 2-helyzetében a szubsztituens szénatomon keresztül kapcsolódik. A 866 845 számú belga szabadalmi leírás különböző 6-szubsztituálatlan penémekre vonatkozik, amelyek a peném-gyűrű 2-helyzetében tiocsoporttal lehetnek szubsztituálva. A találmány szerinti vegyületekben az alkilcsoportok 1—6 szénatomot tartalmaznak, és példaként a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-csoportok és ezek megfelelő elágazó láncú izomerei említhetők. Az alkálifémkationok közül a kálium- és a nátriumion az előnyös, de lehet lítium-, rubidium- vagy cézium-ion is. Az I általános képletű vegyületek több kiralitási centrummal rendelkeznek. Magában a peném-magban az 5- és 6-helyzetek előnyös konfigurációja az abszolút sztereokémia szerint R, illetve S. Az 5- és 6-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó két hidrogénatom egymáshoz képest transzhelyzetű. A ß-helyzetü szénatom sztereokémiái konfigurációja lehet R vagy S. Például a ß-helyzetü szénatom előnyösen R konfigurációjú, így a sztereokémiái jelölés 5R, 6S, 8R. A vegyületek előállíthatok racém elegyeikként, például egy 5R, 6S, 8R vegyidet enantiomerével (tükörkép), azaz egy 5S, 6R, 8S vegyülettel egyenlő arányban keletkezik, ha a kiindulási vegyület racém keverék. A két enantiomer szokásos módszerekkel szétválasztható, például optikailag aktív sók, így optikailag aktív aminovegyületekből, például (—)-brucinból vagy ( + )- és (—)-efedrinből levezethető sók frakcionált- kristályosításával. A vegyületek előállíthatok tiszta enantiomer formáikban is, ha a szintézishez optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk. Az abszolút térbeli konfiguráció jelölései röntgensugár kristályanalízisen alapulnak. A talál mám- szerinti vegyületek antibakteriális hatásúak mind Gram-negatív, mind Gram-pozitív organizmusokkal szemben. Standardizált mikrobiológiai vizsgálatokban a találmány szerinti vegyületek hatásosak olyan Gram-pozitív organizmusokkal szemben, mint a Staphylococcus epidermis és Bacillus subtilis, és olyan Gram-negatív organizmusokkal-szemben, mint az E. coli és Salmonella, 0,1—100 pg/ml vizsgált koncentrációban. Hatásosak továbbá az ilyen szervezetekkel szemben ß-laktamäz jelenlétében is, ami azt jelenti, hogy rezisztensek ilyen enzimekkel szemben, és ß-lak-3 tamázok inhibitorai. Például (5R, 6S, 8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-etiltio-peném-3-karbonsav-káliumsó hatásos Staphylococcus 7607103 ellen 0,06 pg/ml-nél kisebb koncentrációnál és E. coli JR66 ellen 0,5 pg/ml koncentrációnál. Ezt a vegyületet B. subtilis 1119601 (egy 3-laktamázt tartalmazó organizmus) ellen vizsgálva azt találtuk, hogy 0,06 pg/ml koncentrációban hatást fejt ki. A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá az I. általános képletű peném-származékok (különösen az előző bekezdésben említett vegyület vagy enantiomereinek keveréke) antibakteriálisan hatásos mennyiségének valamilyen kompatibilis, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy segédanyaggal készített keverékét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, különösen szájon át való használatra szolgáló adagolási formáikra. Egy különösen előnyös gyógyszerkészítmény az (5RS, 6RS, 8SR)-6-(l-hidroxi-etiI)-2-etiltio-peném-3- karbonsav alkálifém sóját tartalmazza önmagában vagy a megfelelő (5RS, 6SR, 8RS)- vagy (5R, 6S, 8R)izomerrel (előnyösen 20—45/55—80 súlyarányban) kombinálva, a készítmény lényegében mentes a többi (5RS, 6SR, 8SR) és (5RS, 6RS, 8RS) izomertől. Az antibakteriális spektrum tekintetében a fenti készítményben levő izomerek kiegészítik egymást. A találmány szerinti peném-származékok adagolási mennyiségei a kezelt állat korától és súlyától, a beadás módjától és a megelőzendő vagy kezelendő bakteriális fertőzés típusától vagy súlyosságától függ. A napi adagolási mennyiség 100—5000 mg közötti tartományba esik, az 500—1000 mg az előnyös. Szájon át való beadásra a találmány szerinti vegyületeket tabletták, kapszulák, elixírek vagy hasonlók formájában formázzuk. Ugyanígy állattakarmánnyal is keverhetők. Helyileg is alkalmazhatók hidrofil vagy hidrofób kenőcsök, vizes, nem vizes vagy emulzió típusú öblítőszerek vagy krémek formájában. Az I általános képletű vegyületek folyékony formában oldatokként, szuszpenziókként és hasonlókként használhatók fülészeti és szemészeti célokra, és parenterálisan is beadhatók intramuscularis injekcióban. A találmány szerinti vegyületeket a II általános képletű vegyületek — ahol R jelentése az előbb megadottakkal azonos, de a szubsztituensekben adott esetben minden funkciós csoport védve van; X' jelentése védett karboxil-esoport ; P9 hidroxilcsoportot védő csoport; Z jelentése kénatom vagy oxigénatom; és Y jelentése az illető szénatomhoz kettőskötéssel kapcsolódó foszfonio-esoport, vagy az illető szénatomhoz egyes kötéssel kapcsolódó foszfonátocsoport, amelynek negatív töltését valamilyen kation kompenzálja — ciklizálásával állítják elő; kívánt esetben a diaszteieoizomerek elegyét valamely védőcsoport eltávolítása előtt vagy után szétválasztjuk, az I általános képletű vegyület et vagy enantiomerjével alkotott keverékét 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
