182653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapító hatású gyógyászati készítmények előállítására
képletű vegyületeket a megfelelő bázisokkal reagáltatják. Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását Hackett és Buckett módszerével (European J. Pharmacology 30, 280 /1975/) vizsgáltuk. E vizsgálat során egereknek intraperitoneális injekció formájában acetilkolint adtunk be, az acetilkolin hatására fellépő vonaglások számát meghatároztuk, majd vizsgáltuk, hogy a hatóanyag milyen mértékben csökkenti a vonaglások számát. Az (I) általános képletű vegyületek e kísérletben 50 mg/kg-os vagy annál kisebb orális dózisban beadva jelentős fájdalomcsillapító hatást fejtettek ki anélkül, hogy az állatokon bármiféle toxikus tüneteket észleltünk volna. Az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületek 5 mg/kgos, sőt annál sokkal kisebb orális dózisokban is kiváló aktivitást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői gyulladásgátló hatással is rendelkeznek. A vegyületek gyulladásgátló hatását a következő módszerekkel vizsgáltuk : a) patkányokon kiváltott adjuváns-arthritis (lásd B. tv Newbould: British Journal of Pharmacology 21, 127 1963/), és i« I patkányokon kiváltott carrageenin-ödéma (lásd C. 4 Winter és munkatársai: Proceedings of the Society of Experimental Biology /New York/, 111, 544 /1961V)-Az a) módszer esetén a hatóanyagokat 14 napon át adagoltuk, míg a b) módszer esetén egyszeri dózist alkalmaztunk. Az (I) általános képletű vegyületek az -.) és/vagy b) módszer szerint végrehajtott kísérletekiben 50 mg/kg-os vagy7 annál kisebb orális dózisban adagolva jelentős gyulladásgátló hatást fejtettek ki. Különösen jó gyulladásgátló hatással rendelkezik az 1. táblázatban felsorolt 1—8. sz. vegyület. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői továbbá a prosztaglandin-szintetáz-enzim működését is gátolják. A vegyületek e hatását in vitro körülmé; nyék között végzett kísérlettel, kos-ondóhólyagból elkülönített prosztaglandin-szintetáz felhasználásával : vizsgáltuk. Az aktív (I) általános képletű vegyületek e kísérletben rendszerint 10~3 mólos vagy7 annál kisebb koncentrációban fejtették ki gátló hatásukat. Különösen előnyös gátló hatással rendelkezik az 1. táblázatban felsorolt 1—3. sz. vegyület. Ismert, hogy a prosztaglandin-szintetáz-gátló hatással rendelkező anyagok, így az indometacin vagy7 a flufenaminsav a klinikai gyakorlatban a szövetek túlzott prosztaglandin-koncentrációjával kapcsolatos rendellenességek (például a menstruáció elmaradása vagy erős menstruációs vérzés), valamint a fájdalmas, gyulladásos ízületi rendellenességek (például arthritis és osteoarthritis) kezelésére használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületeket a) fájdalomcsillapító hatás kiváltása céljából körülbelül 0,1—25 mg/kg-os napi orális dózisban (a humán gyógyászatban körülbelül 2,5—625 mg-os napi dózisban), b) gyulladásgátló hatás kiváltása céljából körülbelül 1—50 mg/kg-os napi orális dózisban (a humán gyógyászatban körülbelül 25—1250 mg-os napi dózisban), c) prosztaglandin-szintetáz-gátló hatás kiváltása céljából pedig körülbelül 1—50 mg/kg-os napi dózisban (a humán gyógyászatban körülbelül 25—1250 mg-os napi dózisban) adagolhatjuk. A szükséges napi dózist rendszerint több részletre elosztva adjuk be a betegeknek ; az egyes dózisrészletek azonosak vagy eltérőek lehetnek. Az (I) általános képit7 tű vegyületek helyett azok gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett addíciós sóit is felhasználhatjuk ekvivalens mennyiségben. Az (I) általános képletű vegy7ületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett addícíós sóit előnyösen dózisegy7ségek formájában készítjük ki. A dózisegységek például 5, 10, 50, 100 vagy 200 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló hatás kiváltására szánt gyógyszerek (például a fájdalmas, gyulladásos ízületi rendellenességek, így arthritis vagy7 osteoarthritis kezelésére szánt kompozíciók) az (I) általános képletű hatóanyagok mellett egy vagy több ismert, az adott rendellenesség kezelésére szokásosan alkalmazott egyéb gyógyhatású any7agot is tartalmazhatnak. E további gyógyhatású anyagok közül példaként a következőket soroljuk fel: gyulladásgátló és fájdalomcsillapító any7agok, így aeetilszalieílsav, paracetamol, dexpropoxifen, kodein, fenilbutazon, indometacin, ibuprofen, ketoprofen és naproxen ; arthritisellenes hatóanyagok, így chloroquine, D-penieillamin és szerves aranyvegydiletek ; gyulladásgátló hatású szteroidok, így prednizolon ; továbbá urikozurikus hatású any7agok, így7 probenecid. Ezen készítmények előállítása nem képezi találmányunk tárgyát. A találmány7 szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertet jük. 1. példa 50 súlyíész l-izopropil-4-(N-acetil)-izopropilamino-tetrahidro-l,3,5-triazin-2,6-diont 27 súlyrész laktózzal és 20 súlyrész kukoricakeményítővel alaposan öszszeke verünk. A keverékhez 2 súly rész kukoricakeménydtőből és 40 súlyrész vízből készített pépet adunk, és a szilárd anyagot alaposan összegyúrjuk a péppel. A kapott masszát 16 mesh száltávolságú szitán granuláljuk, a granulátumot 60 °C-on állandó súlyig szárítjuk, majd 20 mesh száltávolságú szitán újragranuláljuk. A kapott granulátumhoz 1 súlyrész magnéziumsztearátot keverünk, majd a keveréket ismert módon 5, 10, 50, 100, illetve 200 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük. 2. példa 50 súlyrész l-izopropil-4-(N-acetil)-izopropilamino-tetrahidro-l,3,5-triazin-2,6-dionhoz 33 súlyrrész kal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
