182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 atomot, rövidszénláncú alkil-csoportot vagy rövid- 8zénláncú alkoxi-csoportot, A pedig metilén-csoportot jelent. E vegyületek a korábban ismertetett A) módszerrel állíthatók elő, előnyösen úgy, hogy a megfelelő (II) általános képle tű vegyületeket diketénnel és egy halogénnel (például klórral vagy brómmal) reagáltatjuk. Az így kapott (IV) általános képletű vegyületeket elkülönítés és/vagy tisztítás nélkül is felhasználhatjuk az (Ib) általános képletű vegyületek előállításához. Nitrozálószerként például salétromossavat vagy salétromossav-származékokat, így nitrozil-halogenideket (például nitrozilkloridot vagy nitrozilbromidot), alkálifém-nitriteket (például nátrium- vagy káliumnitritet) vagy alkilnitriteket (például butil- vagy pentilnitritet) használhatunk fel. Ha nitrozálószerként salétromossav-sókat használunk fel, a reakciót előnyösen sav (például valamely szervetlen vagy szerves sav, így sósav, kénsav, hangyasav vagy eeetsav) jelenlétében hajtjuk végre. Abban az esetben, ha nitrozálószerként salétromossavésztereket alkalmazunk, a reakciót előnyösen erős bázis (például alkálifém-alkoxid) jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen olyan oldószer jelenlétében hajtjuk végre, amely a reakció szempontjából nem fejt ki kedvezőtlen hatást. Oldószerként például vizet, ecetsavat, benzolt, metanolt, etanolt vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót előnyösen hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A fenti eljárással kapott (Ib) általános képletű vegyületeket és azok sóit a következőkben ismertetésre kerülő C) és D) eljárásváltozatban kiindulási anyagokként alkalmazhatjuk. C) módszer [(C) reakcióvázlat ] : éterképzés Az (V) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit éterképző reagenssel reagáltatjuk. Termékként (Ic) általános képletű vegyületeket kapunk adott esetben só formájában. A kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekinthetők, amelyekben A) N-hidroxiiminometilén-csoportot jelent. E vegyületek az A) vagy D) módszerrel állíthatók elő. Éterképző reagensként például hagyományos alkilezőszereket, így dialkil-szulfátokat (például dimetilszulfátot vagy dietilszulfátot), diazoalkánokat (például diazometánt vagy diazoetánt), alkilhalogenideket (például metiljodidot, etiljodidot vagy etilbromidot), alkilszulfonátokat (például metiltozilátot) vagy hasonló anyagokat, illetve a megfelelő alkenilező, alkinilező vagy cíkloalkilező reagenseket használhatjuk fel. E vegvületekben az alifás szénhidrogén-csoporthoz adott esetben halogén-, karboxil- vagy észterezett karboxil-szubsztituens kapcsolódhat. A szubsztituálatlan vagy szubsztituált, utóbbi típusba tartozó reagensek közül példaként a következőket említjük meg: alkenilhalogenidek (így alliljodid), alkinilhalogenidek 11 (így propargilbromid), cikloalkilhalogenidek (így ciklohexilbromid) és rövidszénláncú alkoxikarbonil-alkilhalogenidek (így etoxikarbonil-metiljodid). Ha éterképző reagensként diazoalkánokat használunk fel, a reakciót rendszerint oldószerben, így dietiléterben, dioxánban vagy más, a reakció szempontjából közömbös folyadékban, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ha egyéb éterező reagenseket használunk fel, a reakciót rendszerint oldószer (például víz, aceton, etanol, dietiléter, dimetilformamid vagy más, a reakció szempontjából közömbös folyadék) jelenlétében, hűtés vagy melegítés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyhez előnyösen bázist, például valamely, az E) módszernél felsorolásra kerülő szervetlen vagy szerves bázist adunk. A termékként kapott (Ic) általános képletű vegyületek egy része mikrobaellenes hatóanyagként használható fel. E vegyületek más képviselői — elsősorban az R1 helyén halogénacetil-csoportot tartalmazó származékok — a D) módszer szerinti eljárásban kiindulási anyagokként használhatók fel. A fent ismertetett eljárás az R1 helyén halogénacetilcsoportot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületek előállításának egyik lehetséges módja. Ez az eljárás különösen előnyösen alkalmazható olyan (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 halogénacetil-csoportot, R2 pedig helyettesített vagy helyettesítetlen rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinil-csoportot (célszerűen rövidszénláncú alkil-csoportot) jelent. D) módszer [(D) reakció vázlat]: tiazol-gyűrű kialakítása A (VI) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit (VII) általános képletű tiokarbamid-származékokkal reagáltatjuk. Termékként (Id) általános képletű vegyületeket kapunk adott esetben só formájában. A (VI) általános képletű kiindulási anyagok olyan (I) általános képletű 3-cefem-vegyületekenek tekinthetők, amelyekben R1 halogénacetil-csoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy —OR7 általános képletű csoport (amelyben R7 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent), és A) (2) általános képletű csoportot jelent (amelyben R2 jelentése a fenti). Ezeket a vegyületeket az A), B) és/vagy C) módszerrel állíthatjuk elő. A reakciót rendszerint a szintézis szempontjából közömbös oldószerben, így vízben, alkoholokban (például metanolban vagy etanolban), benzolban, dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre. Ez az eljárás az (Id) általános képletű hatóanyagok előállításának egyik lehetséges és rendkívül előnyös módja. Az eljárás különösen előnyösen alkalmazható az R2 helyén hidrogénatomot és R# helyén aminocsoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületek előállítására (ebben az esetben (IV) általános képletű 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
