182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 R5 karboxil-csoportot vagy észterezett karboxilcsoportot jelent. Az észterek közül példaként a következőket említjük meg: alkanoiloxi-alkilészterek (így pivaloiloximetil-, észter), helyettesítetlen vagy helyettesített aralkilészterek (így 4-nitro-benzil-, észter), Az R8 helyén álló amino-csoportra, illetve az R5 helyén álló karboxil-csoportra a kémiai szintézis elősegítése, illetve a vegyidet élettani vagy gyógyászati sajátságainak módosítása érdekében egyaránt vihetünk fel védőcsoportokat. A kémiai szintézis elősegítése érdekében akkor viszünk fel a molekulára védőcsoportot, ha meg kívánjuk akadályozni a szabad amino- vagy karboxil-csoporttal esetlegesen végbemenő nem kívánt mellékreakciókat. A kémiai szintézis elősegítése érdekében felvitt védőcsoportokat kívánt esetben az adott reakció lezajlása után lehasíthatjuk a molekuláról. A vegyidet élettani vagy gyógyászati sajátságainak módosítása érdekében akkor viszünk fel a molekulára védőcsoportot, ha a szabad amino- és/vagy karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek egyes, biológiai szempontból jelentős tulajdonságait (például oldhatóságát, stabilitását, felszívódóképességét vagy toxicitását) kívánjuk ez úton kedvezőbbé tenni. Az (I') általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói szokásos nem-toxikus sók lehetnek. A sók közül példaként a következőket soroljuk fel: szervetlen bázisokkal vagy savakkal képezett sók, például fémsók, így alkálifémsók (például nátriumvagy káliumsók) vagy alkáliföldfémsók (például kalciumsók vagy magnéziumsók), ammóniumsók, szervetlen savakkal képezett sók (például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, karbonátok vagy hidrogénkarbonátok), szerves bázisokkal vagy savakkal képezett sók, így aminsók (például trimetilaminsók, trietilaminsók, piridinsók, prokainsók, pikolinsók, diciklohexilaminsók, N.N'-dibenzil-etiléndiaminsók, N-metil-gliikaminsók, dietanolaminsók, trietanolaminsók, trisz/hidroximetil-amino/-metánsók, fenetil-benzilaminsók és hasonlók), szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képezett sók (például acetátok, maleátok, laktátok, tartarátok, mezilátok, benzol-szulfonátok vagy tozilátok), továbbá bázikus vagy savas aminosav-sók (például argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavval, lizinnel, szerinnel vagy hasonlókkal képezett sók). A gyógyszeriparban ismert és szokásos gyakorlat az, hogy a kedvezőtlen élettani vagy gyógyszerészeti sajátságokkal (például oldhatósággal, stabilitással vagy felszívódóképességgel) rendelkező, biológiailag aktív vegyületek az adott sajátság javítása érdekében származékaikká alakíthatók. Ezek a származékok az emberi szervezetbe jutva ismét visszaalakulnak az alapvegyületté, így az alapvegyületére jellemző biológiai hatást fejtik ki. A „gyógyászatilag alkalmazható bioprekurzor” megjelölésen a leírásban és az igénypont sorosat ban az (!') általános képletű vegyületek 7 olyan módosított származékait, pontosabban hidrátjait értjük, amelyek a szervezetbe jutva visszaalakulnak az alapvegyületté. Ez a megjelölés továbbá az (I') általános képletű vegyületekből a recipiens szervezetben kialakult, mikrobaellenes hatással rendelkező származékokat is magában foglalja. Az (I) általános képletű új vegyiileteket az (A)—■ (K) reakcióvázlaton bemutatott módszerekkel állíthatjuk elő. A feltüntetett képletekben R| jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik R2 jelentésével, R4 jelentése halogénatom, R8 jelentése rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport ; Rj) jelentése rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil(-rövidszénláncú ) -alkoxi-karbonil-csoport) ; R8 jelentése formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoport ; Ra jelentése rövidszénláncú alkil-szulfonil- vagy fenilszulfonil-csoport ; és R1, Rg, Rb, R2, R3, R4 R4, R5 és A jelentése a fenti. A következőkben az egyes módszereket részletesen ismertetjük. A) módszer [(A) reakcióvázlat): N-acilezés A (II) általános képletű 7-amino-3-cefem- (vagy cefam)-vegyületeket, e vegyületek amino-csoporton képezett reakcióképes származékait vagy a felsorolt vegyületek sóit (III) általános képletű karbonsavakkal, e vegyületek karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékaival vagy a felsorolt vegyületek sóival reagáltatjuk. A reakciót a ß-laktäm-kémiában általánosan ismert amidálási módszerekkel hajtjuk végre.Termékként (I) általános képletű vegyületeket kapunk adott esetben sók formájában. A reagensként felhasznált (III) általános képletű vegyületek egy része ismert, míg mások újak. A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó új származékok előállítását a későbbiekben részletesen ismertetjük. A (II) általános képletű vegyületek amino-csoporton képezett reakcióképes származékai az amidálási reakciókban széles körben felhasznált származékok, például izocianáto-vegyületek, izotiocianáto-vegyületek, szilil-vegyületekkel (így trimetil-szilil-acetamiddal vagy bisz/trimetilszilil/-acetamiddal) képezett származékok, aldehidekkel (így acetaldehiddel, izopentaldehiddel, benzaldehiddel, szalicilaldehiddel, fenilacetaldehiddel, p-nitro-benzaldehiddel, m-klór-benzaldehiddel, p-klór-benzaldehiddel, hidroxinaftaldehiddel, furfurállal vagy tiofén-karbaldehiddel) képezett származékok, a felsorolt aldehideknek megfelelő hidrátokkal, acetálokkal, hemiacetálokkal vagy enolátokkal képezett származékok, ketonokkal (így acetonnal, metil-et il-ketonnal, metil-izobutil-ketonnal, acetilaceton-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
