182645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-ciano- N'-{2-[4-metil- 5-imidazolil)metiltio]- etil-} -N''-alkinil-guanidin-száramzékok előállítására
182 645 nyösen 250 és körülbelül 1000 mg között van, legelőnyösebb a 750 mg-nyi adag. Brimblecombe et al., a J. Int. Med., Rés., 3, 86 (1975) folyóiratban közzétett cikke szerint a hisztamin H2 receptor antagonisták nagyon hatásos gyomorsav kiválasztás-gátló szereknek mutatkoznak mind állatokban, mind pedig az embernél. A cimetidin, mint hisztamin H2 receptor antagonista klinikai vizsgálatai azt mutatták, hogy a gyomorfekély kezelésében hatásos gyógyszer, Gray et al., Lancet, 1 (8001), 4 (1977). Az 1. és 2. példák szerint előállított vegyületet (a továbbiakban BL—5641) különböző vizsgálatokban összehasonlítottuk a cimetidinnel, és azt az eredményt kaptuk, hogy hatásosabb, mint a cimetidin, mind a tengeri malacok izolált szívpitvarában hisztamin H2 receptor antagonistaként, mind pedig patkányokban és kutyákban gyomorsav-kiválasztás inhibitorként. Ezen túl a gyomorsav kiválasztásra irányuló vizsgálatok azt mutatták, hogy a BL—5641 hosszabb aktivitású, mint az egyenlő adagolásban bevitt cimetidin. Hisztamin H2 receptor antagonizmus Izolált tengeri malac szívpitvar vizsgálatok A hisztamin koncentráció-függő növekedést okoz az elkülönített, spontán verő tengerimalac- jobb szívpitvarának összehúzódási ütemében. Black et al., a Nature-ben 236, 385 (1972) a hisztamin ilyen hatásáért felelős receptorokat hisztamin H2 receptorokként jellemezte, amikor leírta a burimamid tulajdonságait, mely vegyidet ezeknek a receptoroknak hatásos antagonista ja. Hugh és Coret a Soc. Exp. Bioi. Med., 148, 127 (1975), valamint Verma és Me Neill, a J. Pharmacol, exp. Ther., 200, 352 (1977) folyóiratokban közzétett további vizsgálatai alátámasztják Black és munkatársai következtetéseit, hogy a hisztamin H2 receptorok közvetítik a hisztamin pozitív kronotrópiás hatását az elkülönített tengerimalac jobb szívpitvarban. Black et al. az Agents and Actions, 3, 133 (1973) valamint Brimblecombe et al., Eed. Proc., 35, 1931 (1976) folyóiratokban közzétették, hogy elkülönített tengerimalac-jobb szívpitvarokat használtak a hisztamin H2 receptor antagonisták hatásának összehasonlítására. A jelen összehasonlító tanulmányokat Reinhardt el ah, Agents and Actions, 4, 217 (1974)-ben közzétett eljárásának módosításával végeztük. Hartley fajtájú hím tengerimalacokat (350—450 g) a fejükre mért ütéssel leöltünk. A szívüket kivettük, oxigénnel telített (95% 02, 5% C02) módosított 7 Krebs oldattal (g/1 : NaCl 6,6, KC1 0,35, MgS04 ■ 7 H20 0,295, KH2P04 0,162, CaCI2 0,238, NaHCO, 2,1 és dextróz 2,09) töltött Petri edénybe helyeztük. A spontán verő jobb szívpitvart megszabadítottuk a szövetektől, és mindkét végére selyemszálat (4—0)fűztiink. A szívpitvart egy 20 ml-es izomkamrában függesztettük fel, mely oxigénezett, módosított Krebs oldatot tartalmazott, és 32 °C-on tartottuk, A szívpitvar összehúzódásait egy Grass FT 0.03 erőelmozdulás átalakítóval, az összehúzó erőt és mértékét pedig egy Beckman RP Dynographon mértük. A szívkamrán egy 1 g-os maradó feszültséget alkalmaztunk, és hagytuk egy órán keresztül kiegyensúlyozódni. A kiegyenlítési periódus végén a hisztamin dihidrokloridot maximális alatti koncentrációban (3-10“8 mól) adtuk a fürdőhöz, és a szövet telítéséhez kimostuk. Utána a fürdőhöz kumulatív módon hisztamint adtunk 1/2 log 10 időközökben, az L10-7— —3-10“5 végső fürdőkoncentráció eléréséig. A szívkamraütem hisztamin okozta növekedését hagytuk egyenletessé válni, mielőtt a következő koncentrációt adagoltuk volna. A maximális választ változatlanul a 3-10_5 mól koncentrációnál kaptuk. A hisztamint sokszor kimostuk, és a szívpitvart hagytuk a szabályos ütemhez visszatérni. Ezután hozzáadtuk a vizsgált vegyületet (L10-5 mól) és 30 perces inkubáció után a hisztamin-concentráció-választ megismételtük szükség szerint nagyobb koncentrációk hozzáadásával. A hisztamin ED50 értékeket (a maximális összehúzódás 50%-át előidéző hisztamin koncentráció), és a 95%-os megbízhatósági határokat a kísérleti vegyület használata előtt és után a Finney ; Probit Analysis, 3rd ed., Cambridge (1971) által közzétett regressziós analízissel kaptuk. , ,, , , ED50 hisztamin + vegyület Elmozdulási tenyezó = ----------------------------—----ED50 hisztamin egyedül A BL—5641-re kapott tényezőt ezután a cimetidinre kapott tényező arányában fejeztük ki. , , BL5641 elmozdulási tényező — 1 Aktivitás arany =----------------------------------------------cimetidin elmozdulási tényező — 1 Az ezen kísérletekből kapott eredményeket az 1. táblázatban összegeztük. A cimetidin és a BL—5641 hisztaminkoncentráció-válasz görbéjét jobbra tolták 6,6 illetve 32,7-es faktorral. A koncentráció válasz görbe elmozdulási tényezői alapján a BL—5641 körülbelül 5,7-szer aktívabb hisztamin Ha receptor antagonista, mint a cimetidin, az elkülönített tengerimalac-j obbpit varban. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5
