182645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-ciano- N'-{2-[4-metil- 5-imidazolil)metiltio]- etil-} -N''-alkinil-guanidin-száramzékok előállítására
182 645 ! A találmány tárgya eljárás új N-ciano-N'-(2-[(4- nietil-5-imi<iazolil)metiltio jetii )-X"-alkinilguanidinszármazékok előállítására, melyek H2 receptor antagonisták, gátolják a gyomorsavkiválasztást, és melyek hasznos anyagok a fekélyek kezeléséhez. A gyomorfekély kezelésének klinikai módja a gyomorsavkiválasztás csökkentése, mely a „nincs sav, nincs fekély” elvén alapszik. A hagyományos gyomorsav terápia az étrend ellenőrzését, és savmegkötők és antikolinergetikus szerek alkalmazását írja elő. Bebizonyosodott, hogy a gyomorsav kiválasztásásának ösztönzéséhez az utolsó lépés a hisztamin. A hisztaminnak ezt a hatását H2 receptorok közvetítik, és a klasszikus antihisztaminők, amelyek H, receptor antagonisták, nem késleltetik. Ma már számos specifikus H2 receptor antagonists szer ismeretes. Ezek a vegyületek gátolják a savkiválasztást, valamint más ismert gyomorsav stimulánsok kiválasztását, és ugyanakkor hasznosak a gyomorfekély kezelésében. Jelen találmány tárgya eljárás hisztamin H2 receptor antagonisták előállítására, melyek hatásos gyomorsav inhibitorok állatokban és emberben, és amelyek hasznosak a gyomorfekély kezelésében. E vegyiiletek az I általános képletű vegyületnek felelnek meg, ahol R1 jelentése 3—7 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkinilcsoport, valamint gyógyszerészetileg elfogadott savaddíciós sóik. Előnyösek a XI általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport vagy azok gyógyszerészetileg elfogadott savaddíciós sóik. Ugyancsak előnyösek a XII általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és n jelentése 1 és 4 közötti egész szám, és ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadott savaddíciós sói. További előnyös képviselők a XIII általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és ezek gyógyszerészetileg elfogadott savaddíciós sói. Különösen előnyös az N-ciano-N'-(2-[(4-metil-5- imidazolil)-metiltio]-etil)-X"-(2-butin-l-il)-guanidin, az X-c iano-N '- (2- [(4-metil-5-imidazolil ) -metil-tio ]etil)-N"-(3-butin-l-il)-guanidin, az X-ciano-X"-(-2[(4- metil-5-imidazolil)-metiltio]-etil)-N"-(4-pentin-l-il)guanidin, az X-eiano-X'-(2-[(4-metil-5-imidazolil)-metiltio]-etil)-X"-(2-metil-3-butin-2-il)-guanidin és az X- ciano-X '-(2- [(4-met il-5-imidazolil )-metiltio ]-etil)-X"(3-butin-l-il)-guanidin, és a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadott savaddíciós sói. Különösen előnyös az X-eiano-X'-(2-[(4-metil -5- imidazolil)-metiltio]-etiI)-X"-propargil-guanidin és gyógyszerészetileg elfogadott savaddíciós sói. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) inert oldószerben, szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten valamely II általános képletű vegyületet, vagy annak savaddíciós sóját—ahol R5 hidrogénatom —reagáltatunk egy III általános képletű vegyülettel, 3 melyben R1 jelentése a fenti és R® jelentése XCX ál-II —C—SR talános képletű csoport, ahol R rövidszénláncú alkilcsoport, vagy b) inert oldószerben, szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten valamely II általános képletű vegyületet, vagy ennek savaddíciós sóját — ahol R5 jelentése XCX általános képletű csoport, ahol R rövidszén-II —C—SR láncú alkilesoport, egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben R1 jelentése a fenti és R® hidrogénatom, vagy c) inert szerves oldószerben a VII általános képletű vegyületét, vagy annak savaddíciós sóját, melyben X jelentése hidroxilcsoport vagy könnyen lehasítható csoport, VIII általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben R1 jelentése a fenti, és kívánt esetben egy keletkezett szabad bázist gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá, vagy kívánt esetben egy így keletkezett savaddíciós sót a megfelelő szabad bázissá alakítunk. Az a) és b) eljárás szerinti reakciót inert oldószerben, a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten végezzük. A II és III általános képletű vegyületeket előnyösen ekvimoláris mennyiségben használjuk. A fenti reakciót az I és II reakciósémák mutatják be. A reakciót az I reakcióséma szerint inert oldószerben végezzük szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten. R olyan szubsztituens, hogy az —SR csoport könynyen lehasadjon. Az X-ciano-X'-}2- [(4-metil-5-imidazolil)-metiltio]etil{-S-R izotiokarbamid kiindulási anyagot a 804 144. számú belga szabadalmi leírás szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő. Az alkilamin kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban vannak, vagy a Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958), a Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967) és az Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958) folyóiratokban közzétett eljárások szerint állíthatjuk elő. A II reakcióséma szerinti reakciót inert oldószerben végezzük, szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten. A 2-[(4-metil-5-imidazolil)-metiltio]-etilamin kiindulási anyagot a 3 950 353. számú amerikai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. Az X-ciano-X'-propargil-S-R izotiokarbamid előállításához használt (lásd a 2. példa b) lépését) diszubsztituált ciano-ditio-iminokarbonát kiindulási anyagot a J. Org. Chem., 32, 1566 (1967) által leírt eljárással állíthatjuk elő. Úgy találtuk, hogy az I reakcióséma szerint X- eiano-X'-}2-[(4-metil-5-imidazolil)-metiltio]-etil{-X"propargil-guanidin előállításakor választott reakciókörülmények az utolsó lépésben jelentősen megnövelt termékhozamot, valamint kevesebb szennyeződést tartalmazó terméket eredményeztek. További előny, hogy lehetővé teszi a kiinduló („nyers”) termék kristályos, szilárd anyag formában történő kinyerését, 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
