182629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182629 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkei)!» csoportját képező (IB) általános képletű űj imidazol-származékok, valamint gj’ógyászatilag felhasználható savaddiciós sóik előállítására. Ismeretes, hogy a tromboxán A2 (továbbiakban rövidítve: TXA2) — amely a vérlemezkék aggregá'Ő- dásának hatásos stimulátora - a vérlemezkékben képződik a PGG2 és PGH2 prosztaglandin-endoperoxidokból. A PGG2 és PGH2 vegyületekből képződik a véredénj’ek falaiban a prosztaciklin (továbbiakban rövidítve: PGI2) — amely a vérlemezkék aggregálódásával szemben fejt ki hatást — is. A szakirodalomban közölt feltevések szerint tehát a TXA2 és a PGI2 képződésének egyensúlya szabályozó tényező trombusok képződése tekintetében. Következésképpen kívánatos lenne tromboembolitikus megbetegedések kezelés ; vagy megelőzése (profilaxisa) céljából a TXA2- szintetáz szelektív gátlása és ezáltal a PGI2 képződésének elősegítése. Ismeretes továbbá, hogy az imidazol és az 1-metilim dazol bizonyos mértékig képesek gátolni a PGG2 és PGH2 endoperoxidok TXA2 vegyiiletté való enzimatikus átalakulását a vérlemezkékben lévő mikroszómák hatására [Moncada és munkatársai: Prostaglandins, 1314. 611—618 (1977)]. Bizonyos l-(n-alkil)-imdizolok, különösen az l-(n-dodecil)-imidazol és magasabb homológjai a szakirodalom tanúsága szerint csökkentik a vérszérum koleszterin-szintjét [1 364 312 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás; Biochem. Pharmacol., 24. 1902 -1903 (1975)]. Azt tapasztaltuk, hogy a TXA2-szintetázt az (I) általános képletű 1-helyettesített imidazol-származékok, valamint savaddiciós sóik gátolják. Az (IB) általános képletű vegyületeket a továbbiakban „hatásos vegyiiletek”-ként fogjuk nevezni. Az (I) általános képletben egyébként P helyettesített alkil-, helyettesített eikloalkil-, helyettesített cikloalkenil-, helyettesített aril-, alkil-szulfonil-, vagy heterociklusos csoportot jelent, a helyettesitők szénhidrogén helyettesítők nem lehetnek. A továbbiakban az „alkilc-soport” alatt — ha csak másképpen nem jelezzük — 1—4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú, vagyis tehát, primer, szekunder és tercier alkilcsoportokat értünk. Példaképpen az n-propil-, izopropil-, n-butil- és izobutil-csoportot említjük. A „cikloalkilcsoport” alatt 4 9 szénatomot tartalmazó, telített gyűrűs alifás szénhidrogéncsoportokat, például ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot értünk. A „cikloalkenilcsoport” kifejezés alatt 4—9 szénatomot tartalmazó, telítetlen gyűrűs alifás szénhidrogéncsoportot értünk, amely egy vagy több szén-szén kettőskötést tartalmaz. Jellegzetes eikloalkenilcsoportként megemlíthetjük például a ciklopentenil-, ciklohexenil és az 1,4-ciklohexadienilcsoportot. Az „arilcsoport” alatt aromás szénhidrogéncsoportokat, például a fenil- vagy a naftilcsoportot értjük. Az „alkil-szulfonilcsoport” egy —Sü2-alkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1— 4 szénatomszámú. A „heterociklusos csoport” kifejezés alatt olyan 5-8 vagy 6-tagú aromás karbociklusos gyűrűt értünk, amelynek egy vagy több szénatomját heteroatomok, előnyösen egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogénatom helyettesíti. A heterociklusos csoportokra jellegzetes példaként a tetrahidrofuranil-, furanil-, piridil-, tienil-, imidazolil-, oxazolil- és az oxatiazolilcsoportot említhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek P helyettesítője tehát adott esetben — ha kívánatos — egy vagy több halogénatommal vagy 1—4 szénatomos vagy alkiltiovagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve. A „halogénatom” kifejezés alatt jód-, bróm-, klórés fluoratomot értünk. Az (I) általános képletű vegyületek közül az (IB) általános képletű vegyületek új vegyületek. Az (IB) általános képletben (i) A 1—4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén- vagy alkeniléncsoportot jelent, és R jelentése (a) egy (V) általános képletű naftilcsoport, amelynek képletében a két „n” együttes értéke 0, 1, 2 vagy 3 és B jelentése halogénatom vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és ha a két „n” értéke 1-nél több, akkor jelentése eltérő vagy azonos lehet, (b) tetrahidronaftilcsoport, (c) telített vagy telítetlen 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely legalább egy X, 0 vagy S atomot tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy ha a heterociklusos csoport 2-piridil-, 1-metil-benzimidazol- 2-il-, 2- vagy 3-indolil-, 1-piperidinil- vagy 1-morfolinilcsoport, akkor A 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó csoportot jelent. (d) 1—4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoport, vagy (e) 1 vagy több halogénatommal helyettesített, 4—9 szénatomot tartalmazó eikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, vágj’ (ii) A —S02-csoportot jelent, és R jelentése fenilcsoport, vagjT (iii) A 1—3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent, és R jelentése halogén-fenilcsoport. Természetesen újak az (IB) általános képletű vegj’ületek savaddiciós sói. Az (IB) általános képletű vegyületekben A jelentése előnj'ösen metiléncsoport, illetve az R csoportok előnyösen — ahol lehetséges — helyettesítve vannak egy vagy több alkilcsoport tál vagy halogénatommal, különösen előnyösen hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoporttal vágj- klór- vágj- brómatómmal. Az (IB) általános képletű vegyületek közül előnyösek a következő vegyületek : l-(l-naftil-metil)-imidazol és sói, l-(2-bróm-benzil)-imidazol és sói, l-(3-bróm-benzil)-imidazol és sói, továbbá l-[3-(2,4-diklór-fenil)-propil]-imidazol és sói. Az l-(szubsztituált fenil)-imidazol-származékok Johnson, A. L. és munkatársai módszerével [J. Med. Chem., 12(6). 1024—1028 (1968)] állíthatók elő. A szkatolil- és 2-hidroxinaftalin-származékok Decodts, G. és Wakselman, M. módszerével [Compt. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 3
