182615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 16-helyzetben telítetlen pregnánok előállítására
182615-karbonát keveréke fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet 70—80 °C-on addig melegítjük, míg már több pentán nem desztillál le. így a cím szerinti vegyidet izomereinek keverékét kapjuk. 3. referenciapélda transz-2-Klór-l-etoxi-etilén (Vllb általános képletű vegyidet) Az 1. vagy a 2. példában kapott cisz-transz-keveréket desztillálásnak vetjük alá. A cím szerinti vegyület 100 °C-on desztillál át, míg a cisz-izomer 116 °C-on. 4. referenciapélda 3-dietilénamino-androszta-1,3,5,9( 11 )-tetraén-17-on (Ild általános képletű vegyület) lényegében a 3 629 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás E. példájában ismertetett módon eljárva és nem lényeges változtatásokat végezve, de kiindulási anyagként androszta-4,9(ll)-dién-3,17-dion helyett androszta-l,4,9(ll)-trién-3,17- -diont használva a cím szerinti vegyület állítható elő. 1. példa 20-Klór-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3-on-21-al (IVa általános képletű vegyület) 7,5 ml THF és a 215 mg, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított transz-2-klór-l-etoxi-etilén-keveréket —45 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 1,4 ml n-butil-lítiumot cseppenként, 5 perc leforgása alatt úgy, hogy a keverék hőmérséklete —40 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet ezután 15 percen át keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 453 mg 3-hidroxi-androszta-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-metilétert (Ha általános képletű vegyület; a 3 516 991 szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő) és ezután —45 °C-on 3-—3,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-ra melegítjük, majd 1,5 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá és a kétfázisú rendszert 20—25 °C-on keverjük. Amikor a reakció futtatószerként hexán és etil-acetát 80:20 arányú elegyével végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban befejezettnek bizonyul, akkor kálium-karbonát-oldatot adagolunk a reakcióelegy semlegesítése céljából. Semlegesítés után a két fázist elválasztjuk egymástól, majd a szerves fázist szárazra pároljuk. A szilárd anyag (IC-elemzésének tanúsága szerint a maradék a cím szerinti vegyület két izomerjének közel 1:1 arányú keveréke. A hozam 91,2%. 15 2. példa 21-Hidroxi-pregna-4,9(ll),16-trién-3,20-dion-21-acetát (Va általános képletű vegyület) 333 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított 20-klór-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3-on-21-al, 300 mg vízmentes kálium-acetát, 25 mikroliter ecetiavanhidrid és 3,5 ml DMF keverékét 106 °C-on l órán át keverjük, majd 25 ml toluolt adunk hozzá. \ toluolos fázist elválasztása után 25—25 ml vízzel kétszer extraháljuk, majd az egyesített vizes mosó'olyadékot 10—10 ml toluollal kétszer visszaextraháljuk. Az egyesített toluolos fázisokat 30 mg aktívizénnel 20 percen át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva, azonosítási adatait lásd a 4. példában. Hozam (több párhuzamos kísérlet átlaga) 92—94%. 3. példa 20-Klór-pregna-4,9(ll)17(20)-trién-3-on-21-al (Via általános képletű vegyület 1 Nitrogénatmoszférában 60 ml vízmentes THF és 12,0 ml (12,29 g), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-klór-1-etoxi-etilén (vagyis egy Vila és egy Vllb általános képletű vegyület keveréke) elegyét —45 °C-ra lehűtjük, majd 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 72 millimól n-butil-lítiumot, a hőmérsékletet —40 °C alatt tartva. Ezután a reakcióelegyet 4 ml hexánnal átöblitjük, majd 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk 18,0 g előre lehűtött 3-hidroxi-androszta-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-metilétert (vagyis egy Ha általános képletű vegyületet) és az így kapott keveréket ismét átöblítjük 4 ml hexánnal. A reakcióelegyet ezután három' órán át keverjük, majd a hűtést megszüntetjük és 12 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet közel 38 °C-ra fölmelégítjük, majd csökkentett nyomás alá helyezzük a THF és a hexán nagyjának eltávolítására. Ezután a reakcióelegyhez további 50 ml 6 n sósavoldatot és 60 nd metilén-kloridot adunk, majd 35 °C-on 3,25 órán át keverjük. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist 25—25 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 50 ml 5%-os kálium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a nyers cím szerinti vegyületet kapva. A nyers terméket 36 ml metilén-kloridban újraoldjuk, majd az oldathoz 45 ml heptánt adunk. A kapott keveréket beoltjuk, majd közel 1,5 óra leforgása alatt cseppenként 170 ml heptánt adunk hozzá. A képződött szuszpenziót 20—25 °C-on 1 órán át és 0 °C-on szintén 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt csapadékot először heptán és metilén-klorid 95:5 arányú elegy ével, majd 25—25 ml pentánnal kétszer mossuk és szárítjuk, a cím szerinti vegyii-16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
