182615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 16-helyzetben telítetlen pregnánok előállítására
1826]5 A B reakcióvázlatban a IV általános képletű 21- aldehidek előállítására mutatunk be egy igényünkben nem szereplő alternatív, de kevésbé előnyös módszert, amelynek során egy Ilii vagy Híg általános képletű, elkülöníthető köztiterméket használunk. A Illf általános képletű vegyületek a Illa—lile általános képletű vegylilétekből, míg a Híg általános képletű vegyületek a Ilid és lile általános képletű vegyületek - ből állíthatók elő foszfor-oxikloriddal (POCl3) és egy ko-reagens bázissal, például piridinnel —45 °C körüli hőmérsékleten végzett reagáltatás útján. A Illf és Híg általános képletű vegyületek ugyanolyan savas hidrolízissel alakíthatók át a IV általános képletű 21-aldehidekké, mint amilyen savas hidrolízissel a Illa—lile általános képletű vegyületek. A Illa—Híg általános képletek kivétel nélkül azt mutatják, hogy a 20-helyzetű szénatomnál levő kettőskötésre vonatkoztatva transz-konfigurációjú terméket eredményez a rekació. Ha azonban VI általános képletű fémtartalmú olefinként cisz-transz keveréket használunk, akkor a Illa—IHg általános képletű vegyületek is cisztransz keverékek lesznek. Ha VI általános képletű fémtartalmú olefinként transz-izomert használunk, akkor a termék természetesen transz-konfigurációjú lesz. A leírásban, példákban és az igénypontsorozatban tehát a termékek cisz-transz jellege — amennyiben nem adjuk meg a pontos geometriai konfigurációt — szakember számára érthető módon meg fog felelni a kiindulási anyagként használt VI általános képletű fémtartalmú olefin konfigurációjának. A III általános képletű vegyületek geometriai konfigurációja ugyanakkor semmiféle különös jelentőséggel nem bír, minthogy savas hidrolíziskor mindkét geometriai izomer azonos IV általános képletű 21- aldehiddé alakul át, amely vegyület — miként korábban már kifejtettük — szintén kétféle geometriai izomer formájában létezik és mindkét 21-aldehid izomer ugyanazon végtermékké, azaz egy, 16-helyzetben telítetlen V általános képletű pregnánná alakítható át. A Illa—lile általános képletű vegyületek IV általános képletű 21-aldehidekké való savas hidrolizálása során mind az ötféle említett kiindulási anyagról a védőcsoport lehasad, függetlenül attól, hogy ezek egy éter, enamin vagy ketál formájában voltak védve, és így az előállítani kívánt IV általános képletű 21-aldehidet 3-oxo-vegyiiletként kapjuk. A Illb, Ilid és IHg általános képletű enaminoknál ha a reakcióelegy egy kicsit túl savas, akkor célszerű pH-ját egy bázissal 3 és 4 közé beállítani, amely pH az enamin-védőcsoport eltávolítása szempontjából kedvező. A IV általános képletű 21-aldehideket a megfelelő V' általános képletű, 16-helyzetben telítetlen pregnánokká egy R21—COOH általános képletű karbonsav valamelyik alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójával egy poláris szerves oldószerben végzett reagáltatás útján alakítjuk át. Ha a kiindulási IV általános képletű 21-aldehid az 1-helyzetben telített (vagyis IVa általános képletű), akkor V általános képletű pregnánként egy, az 1-helyzetben telített pregnán (vagyis egy 11 Va általános képletű pregnán) képződik. Ha viszont IV általános képletű 21-aldehidként egy AP4-vegyületet (vagyis egy IVb általános képletű vegyületet használunk, akkor termékként egy megfelelő A1’4- pregnánt (vagyis egy Vb általános képletű vegyületet) kapunk. Az „V általános képletű, 16-helyzetben telítetlen pregnán” kifejezés tehát egyaránt utal az Va és az Vb általános képletű pregnánokra. Az említett R21—COOH általános képletű karbonsavakban R21 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. így az ilyen savak használható sóira példaképpen a kálium-acetátot, nátrium-acetátot, magnézium-propionátot vagy a kalcium-butirátot említhetjük. A reagáltatáshoz használható poláris szerves oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a dimetil-formamidot, piridint, tetrahidrofuránt vagy a dimetil-acetamidot. Előnyösen dimetil-formamidot, illetve sóként nátriumvagy kálium-acetátot használunk. A reagáltatást 50 °C és 200 °C, előnyösen 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a konkrét esetben felhasznált IV általános képletű vegyülettől, sótól és »klószertől függően. A reakció rendszerint 4—8 órán belül teljes. A reagáltatást a leginkább előnyösen úgy hajthatjuk végre, hogy kristályos IV általános képletű aldehidet használunk és ezt lassan hozzáadjuk dimetil'ormamid és egy acetát keverékéhez 120 °C körüli hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük, futtatószerként ctil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Amikor a reakció teljes, a reakcióelegyet lehűtjük és egy szerves hígítószert, például toluolt adunk hozzá. Az így kapott keveréket ezután kétszer 5%-os nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, majd az extraktumot egy szerves oldószerrel kétszer visszaextraháljuk. A kapott szerves extraktumokat kombinálásuk itán szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, egy V általános képletű, a 16-helyzetben telítetlen pregnánt kapva. A 20-bróm-pregna-4,9( 11 ), 17(20)-trién-3-on-21-alt ugyanúgy alakíthatjuk a megfelelő Va általános képletű pregnánná, mint a IVa általános képletű vegyült teket. A Illa—IHg általános képletű vegyületek és a IV általános képletű 21-aldehidek tehát egyaránt értékes köztitermékek az V általános képletű pregnánok előá lításában. A találmány szerinti eljárással előállított V általános képletű pregnánok felhasználhatók számos gyullad.isgátló hatású kortikoid szteroid szintézisében. Ha R6 és R16 hidrogénatomot jelent, és az előállítandó végtermékben az ezeknek a helyettesítőknek megfelelő helyeken hidrogénatomtól eltérő helyettesítő kívánaté s, akkor az említett hidrogénatomok a kívánt helyettesítőkké alakíthatók önmagában ismert módon. így például ha az 1-helyzetben njnes telítetlenség, akkor a vegyület ismert módon dehidrogénezhető. Ha az R,j vagy R16 helyettesítőknek megfelelő szénatomon helyettesítés vagy az 1-helyzetben vagy a 9(ll)-helyzetben telítetlenség kívánatos, akkor kiindulhatunk olyan I általános képletű 17-oxo-szteroidokból, ame12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
