182609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo-kinazolin-származékok előállítására
182609 B lépés: l-(4-hidroxi-butil)-triazolo[l,2,4][5,l-b]kinazolin-5(lH)-on 23 g 3-amino-2-(4-hidroxi-butil-amino)-4-(3H)-on, 15 g dimetil-formamid-dímetil-acetál és 2 g p-toluolszulfonsav elegyét visszafolyató hűtőt alkalmazva forraltuk 230 ml száraz toluolban a dimetil-amin képződésének befejeződéséig (kb. 8 óra). A hűtéskor kikristályosodó terméket leszűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk. Hozam: 22,8 g. C lépés: l-(4-kIór-butil)-triazoIo[l,2,4][5,l-b]kinazolin-5(lH)-on 23 g a B lépésben előállított vegyületet és 13,5 ml tionil-kloridot állandó keverés mellett 500 ml száraz diklór-etánban 6,5 órán át forraltunk visszafolyató hűtő feltéttel ellátott edényben. A fenti idő eltelte után a vékonyréteg-kromatográfiás/'vizsgálat a reakció befejeződését igazolta. A kapott reakciókeveréket lehűtöttük, azonos mennyiségű nátriumkarbonáttal elegyítettük és a szilárd anyag feloldódásáig kevertük. A szerves fázist elválasztottuk, MgS04-on szárítottuk, majd 100 ml-re bepároltuk, mikor is a termék kezdett kikristályosodni. 100 ml éter hozzáadását követően a keveréket lehűtöttük. Az így képződött terméket leszűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk. Hozam : 22,5 g. D lépés: l-{4-[-(m-klór-fenil)-piperazin-l-il]-butil}triazolo[l,2,4][5,l-b]kinazolin-5(lH)-on-dihidroklorid 23 23 g C lépésben előállított klór-vegyület, l-(m-klórfenil)-piperazin és 400 ml formamid elegyét 110 °C-on tartottunk 15 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtöttük és 1,5 1 kloroformmal hígítottuk. A kloroformos oldatot vízzel háromszor átmostuk, MgS04-on szárítottuk, majd az oldószert vákuumban lehajtottuk. A maradékot metanollal feloldottuk és az oldatot hidrogén-klorid és etilacetát elegyével kezeltük, a termék hidrogén-klorid-sójának kicsapása érdekében. A terméket leszűrtük és metanollal mostuk. A nyers terméket 1 liter metanolban visszafolyató hűtő alatt történő forralással tisztítottuk. A keveréket lehűtöttük és a terméket leszűrtük. Hozam: 31,5 g. A 3-amino-2-hidrazino-kinozolin-4(3H)-ont például az alábbi eljárással állíthatjuk elő: 3-metil-2-merkapto-kínazolin-4(3H)-on- (lásd a 2 539 396 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban), 2-klór-4-hidroxi-kinazolint [J. Chem. Soc. 775, (1974)] vagy 2-hidrazino-4-hidroxi-kinazolint [Bull. Soc. Chem. Belge 68, 220 (1959)] alkalmazva, a klórvegyületet pl. ötszörös térfogatú hidrazin-hidráttal keverés mellett visszafolyató hűtő alatt forralunk mindaddig, amíg az amin keletkezése befejeződik (kb. 5 óra). A kapott reakciókeveréket kissé lehűtjük, ötszörös térfogatú vízzel hígítjuk és szobahőmérsékletre 9 hűtjük. A kapott terméket leszűrjük, vízzel, majd metanollal mossuk és szárítjuk. Hozam: 70—75%. A 2-klór-4-hidroxi-kinazolint az alábbi eljárással állíthatjuk elő : a) 978 g izatinanhidridet 150 °C-on 720 g karbamid és 1 liter dimetil-formamid keverékébe adagolunk, kis mennyiségekben, állandó keverés mellett. A hőmérsékletet 180°C-ra emeljük az ammóniafejlődés megszűnéséig. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük. Amilyen gyorsan csak lehet, 1 liter vizet, majd 1 liter metanolt adunk a lehűlő reakcióelegyhez. A kapott meleg elegyet 1 órán keresztül keverjük majd a kapott kinazo- Iin-2,4-diont leszűrjük, vízzel és metanollal mossuk. A termék tisztítását úgy végezzük, hogy 2—3-szoros térfogatú meleg dimetil-formamiddal elkeverjük, szűrjük és metanollal mossuk. Hozam: 747 g. b) 300 g kinazolin-2,4-dion, 150, ml N,N-dimetilanilin és 1 liter foszforil-klorid keverékét 5,5 órán át visszafolyt hűtő alkalmazásával forraljuk, kissé lehűtjük és élénk keverés mellett tört jégre öntjük. A jéghideg keveréket leszűrjük és a kapott terméket jeges vízzel savmentesre mossuk. Az így kapott nedves terméket 2,25 liter 2 normál vizes nátriumhidroxiddal keverjük, majd a reakciókeveréket addig keverjük, míg tiszta oldatot kapunk (kb. 3 óra). Az oldatot leszűrjük, a szűrletet a termék kicsapása céljából jégecettel semlegesítjük, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 263 g 2-klór-4-hidroxi-kinazolint kapunk. 134 g 2-klór-4-hidroxi-kinazolínt és 670 ml hidrazinhidrátot állandó keverés mellett és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltunk az ammónia fejlődésének megszűnéséig (kb. 5 óra). A kapott keveréket kissé lehűtöttük, 670 ml vízzel hígítottuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A terméket leszűrtük, vízzel, majd metanollal mostuk és szárítottuk. így 101,5 g 3-amino-2-hidrazino-kinazoIin-4(3H)-ont kaptunk. 2. példa l-{4-[4-(m-klór-fenil)-piperazin-l-il]-butil}-triazolo[1,2,4] [5,1-b ]kinazolin-5 ( 1 H)-on-dihidroklor id (b) eljárás) A lépés: triazolo [l,2,4][3,4-b] kinazolin-5(lH)-on 10 g 2-hidrazino-4-hidroxi-kinazolint 40 ml dimetilformamid és 20 g benzoilklorid állandóan kevert oldatához adtuk. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk addig, amíg tiszta oldatot kaptunk, majd az oldatot vízbe öntöttük. A kicsapódott terméket leszűrtük, vízzel és metanollal mostuk, végül szárítottuk. Hozam: 8 g. B lépés: triazolo[l,2,4][5,l-b]kinazolin-5(lH)-on ! Az A lépésben kapott triazolo[l,2,4][3,4-b]kinazolin-5(lH)-ont 1 mól 0,5 normál vizes nátrium-hidroxid-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
