182607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-21-aldehidek előállítására
182607 vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint. A reakcióelegyet ezután szokásos módon töményítjük és feldolgozzuk, nyers IV általános képletű 21-alszármazékot kapva. Ha egy Ha—IIc általános képletű védett A4-3-oxo-szteroidból indulunk ki, akkor a kapott IV általános képletű 21-al-származék kézenfekvő módon egy IVa általános képletű vegyidet. Ha viszont egy Ild vagy He általános képletű védett A4-3-oxo-szteroidból indulunk ki, akkor a képződött IV általános képletű vegyidet egy IVb általános képletű 21-al-származék lesz. A „IV általános képletű 21-al-származék” kifejezés alatt tehát mind a IVa, mind a IVb általános képletű vegyületeket értjük. A IV általános képletű vegyületeket ezután valamilyen oldószerből, például metilén-klorid és heptán elegyéből kristályosítjuk. Ha a kiindulási I általános képletű 17-oxo-szteroid androszta-4,9(ll)-dién-3,17- dion és a fémtartalmú olefin transz-2-klór-2-litio-letoxi-etilén vagy a megfelelő cisz-transz keverék, akkor a IV általános képletű 21-aldehid hozama négy kísérletben 85,5, 87,9, 90,4 és 88,0% volt. A IV általános képletű 21-aldehid-származék tulajdonképpen a VIII és IX részképletű geometriai izomerek keveréke. Ezek a geometriai izomerek megközelítőleg azonos mennyiségekben képződnek. Kívánt esetben ezek a geometriai izomerek elválaszhatók egymástól. A B reakcióvázlatban bemutatunk a IV általános képletű vegyületek előállítására egy igényünkben nem szereplő, alternatív de kevésbé előnyös módszert, amelynek során egy Illf vagy Híg általános képletű, elkülöníthető köztiterméket használunk. A Illf általános képletű vegyületek a Illa—lile általános képletű vegyületekből, míg a Híg általános képletű vegyületek a Ilid és lile általános képletű vegyületekből állíthatók elő foszfor-oxikloriddal (POCl3) és egy koreagens bázissal, például piridinnel —45 °C körüli hőmérsékleten végzett reagáltatás útján. A Illf és Híg általános képletű vegyületek ugyanolyan savas hidrolízissel alakíthatók át a IV általános képletű vegyületekké, mint amilyen savas hidrolízissel a Illa— lile általános képletű vegyületek. A Illa—Híg általános képletek kivétel nélkül azt mutatják, hogy a 20-helyzetű szénatomnál levő kettőskötésre vonatkoztatva transz-konfigurációjú terméket eredményez a reakció. Ha azonban VI általános képletű fémtartalmú olefinként cisz-transz keveréket használunk, akkor a Illa—Illg általános képletű vegyületek is cisz-transz keverékek lesznek. Ha VI általános képletű fémtartalmú olefinként transz-izomert használunk, akkor a termékek természetesen transzkonfiguráció júak lesznek. A leírásban, példákban és az igénypontsorozatban tehát a termékek cisz-transz jellege — amennyiben nem adjuk meg a pontos geometriai konfigurációt — szakember számára érthető módon meg fog felelni a kiindulási anyagként használt VI általános képletű fémtartalmú olefin konfigurációjának. A III általános képletű vegyületek geometriai konfigurációja ugyanakkor semmiféle különös jelentőséggel nem bír, minthogy savas hidrolíziskor mind9 két geometriai izomer azonos IV általános képletű 21-al-származékká alakul át, amely vegyidet — miként korábban már kifejtettük — szintén kétféle geometriai izomer formájában létezik. A Illa—lile általános képletű vegyületek IV általános képletű vegyületekké való savas hidrolizálása során mind az ötféle említett kiindulási anyagról a védőcsoport lehasad, függetlenül attól, hogy ezek egy é*er, enamin vagy ketál formájában voltak védve, és így az előállítani kívánt IV általános képletű 21-alszármazékot 3-oxo-vegyületként kapjuk. A Illb, Ilid és Híg általános képletű enaminokná ha a reakcióelegy egy kicsit túl savas, akkor célszerű pH-ját egy bázissal 3 és 4 közé beállítani, amely pH az enandn-védőcsoport eltávolítása szempontjából kedvező. A találmány szerinti eljárással előállított IV általános képletű 21-al-származékokat hasznosításuk során a megfelelő V általános képletű, 16-helyzetben telítetlen pregnánokká egy R.a—COOH általános képletű karbonsav valamely alkálífém-vagy alkáliföldfémsójával egy poláris szerves oldószerben végzett reagál tatása útján alakíthatjuk át. Ha a kiindulási IV általános képletű vegyület az 1-helyzetben telített (vagyis IVa általános képletű), akkor V általános képletű pregnánként egy, az 1-helyzetben — telített pregnán (vagyis egy Va általános képletű pregnán) képződik. Ha viszont IV általános képletű vegyidéiként egy A1’4-vegyület et (vagyis egy IVb általános képletű vegyületet) használunk, akkor termékként egy megfelelő A1,4-pregnánt (vagyis egy V7 általános képletű vegyületet) kapunk. Az „V általános képletű, 16-helyzetben telítetlen pregnán” kifejezés tehát egyaránt utal az Va és az Vb általános képletű pregránokra. Az említett R21—COOH általános képletű karbonsavakban R21 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. így az ilyen savak használható sóira példaképpen a kálíum-acetátot, nátrium-acetátot, magnézium-propionátot vagy kalcium-butirátot említhetjük. A reagáltatáshoz használható poláris szerves oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a dimetil-formamidot, piridint, tetrahidrofuránt vagy a dimetil-acetamidot. Előnyösen dimetil-formamidot, i’letve sóként nátrium- vagy kálium-acetátot használunk. A reagáltatást 50 °C és 200 °C, előnyösen 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a konkrét esetben felhasznált IV általános képletű vegyidéitől, sótól és oldószertől függően. A reakció rendszerint 4—8 órán belül teljes. A reagáltatást a leginkább előnyösen úgy hajthatjuk végre, hogy kristályos IV általános képletű vegyületet használunk és ezt lassan hozzáadjuk dimetil-formamid és egy acetát keverékéhez 120 °C körüli hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A reakciót vékonyrétegkromat igráfiásan követjük, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Amikor a reakció teljes, a reakcióelegyet lehűtjük és egy szerves hígítószert, például toluolt adunk hozzá. Az így kapott keveréket ezután kétszer 5%-os nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, majd az extraktumot egy 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
