182604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinészterek előállítására
181604 etilacetátos extraktumokat vízmentesítjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot etilacetát és petroléter (250 ml + 500 ml) elegyéből átkristályosítva a cím szerinti tiszta terméket kapjuk. Olvadáspont: 153—154 °C; [<x]2Dn: +146,9° (C=l,96% C2H5OH). Hozam : 85°„. b) l,l-dioxo-6ß-aminopenicillänsav-hidrätja 15,3 g a) pont szerint előállított termék 4 g káliumhidrogénkarbonát és 160 ml víz szűrt oldatát 4 óra hosszat 10%-os palladiumos báriumszulfát alkalmazásával hidrogénezzük. A műveletet némi nyomás alatt végezzük. Az elegyet leszűrjük, majd 100 ml etil-éterrel extraháljuk. A jéghideg vizes oldat pH-ját 2,5-re állítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. A kapott anyagot dietilformamid—víz elegyéből átkristályosítjuk, ekkor tiszta monohidrátot kapunk. Olvadáspont : 199— 200 °C (bomlás) [a]!)0 : +252,9° (c = 1, dimetilformamid). Hozam: 69%. 12/a példa 1.1- dioxo-penicillánsav-klórmetil-észter 2.7 g (10 mmól) 1,1-dioxo-penicillánsav-káliumsót, 6,0 g (60 mmól) káliumhidrogénkarbonátot, 0,34 g (1 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátnak 10 ml vízzel készült oldatát 15 ml diklórmetánnal elegyítjük, majd ehhez 1,5 ml klórmetil-klórszulfátot adunk. Az elegyet 30 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, a szerves fázist elkülönítjük és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot 25 ml propanol-2-vel hígítjuk, majd vákuumban 10 ml-re betöményítjük; a maradékot 5 °C hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat. A keletkező kristályokat leszűrjük, hideg propanol-2-vel mossuk, majd vákuumban beszárítjuk. Színtelen kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 94—96 °C. Hozam: 80%. 13/a példa 1.1- dioxo-penicillánsav- 1-klóretil-észter 40.7 g (0,15 mól) 1,1-dioxo-penicillánsav-káliumsónak 25,5 (0,15 mól) ezüstnitrátnak és 7,5 g ezüstoxidnak 250 ml acetonitrillel készült elegyéhez 1-klór- 1-jód-etánt adunk. Az elegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután az ezüstsót leszűrjük, a szűrletet vákuumban beszárítjuk. A maradékot 200 ml etilacetátban feloldjuk. Az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 3 : 2 arányú elegyét alkal15 mazva a cím szerinti vegyületet a két diasztereomér kristályos elegyeként kapjuk. Olvadáspont : 130— 132 °C. Hozam: 75%. 14 a példa 1,1 -dioxo-penicillánsav- 1-jódetil-észter 30 g (~0,1 mól) 1,1-dioxo-penicillánsav-1-klóretilészternek 100 ml acetonnal készült oldatához 30 g (0,2 mól) nátriumjodidot adunk. Az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez vizes nátrium-tioszulfátot adunk, majd az acetont vákuumban ledesztilláljuk. Az elkülönült olajat etilacetátban feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradék olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 3 : 1 arányú elegyét alkalmazva a diasztereomer 1-jódetil- és 1- klóretilészterek kristályos elegyéhez jutunk. Olvadáspont : 134—136 °C. A kristályos diasztereomér elegy a mikroanalitikai vizsgálatok szerint 40% 1-jódetilésztert tartalmaz. Hozam: 19%,. 15, a példa 6p-bróm-penicillánsav-klórmetil-észter 0,96 g (3 mmól) öS-bróm-penicillánsav-káliumsónak és 1,180 g (18 mmól) kálium-hidrogén-karbonátnak 9 ml vízzel és 9 ml etilacetáttal készült oldatához 0,10 g (0,3 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátot, majd 0,45 ml (4,5 mmól) klórmetil-klórszulfonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 9 ml etilacetáttal újra kirázzuk. Az egyesitett szerves extraktumokat 2x5 ml vízzel extraháljuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson mintegy 5 ml-re bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként petroléter és etilacetát 9 : 1 arányú elegyét alkalmazva. Csaknem színtelen olajos termék formájában tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 83%. Az MMR-vizsgálat (CDC13) az alábbi eredményeket mutatja: 8 = 1,54 (s, 3H; 2-CH3), 1,70 (s, 3H; 2-CH3), 4,54 (s, 1H; 3-H), 5,35 és 5,59 (2d, J = 4Hz, 2H; 5-H és 6-H) és 5,77 (ABq, J = 5Hz, 2H ; OCH2Cl) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. 16 16/a példa 6ß-bróm-penicillánsav-jódmet il-észter 0,82 g (2,5 mmól) 6ß-br0m-peniciMnsav-kl0rmetilészternek 5 ml acetonnal készült oldatához lassan 0,75 g (5,0 mmól) szilárd nátriumjodidot adagolunk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
