182604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinészterek előállítására
182604 gáltatjuk; ily módon egy (XI) általános képletű vegyülethez jutunk — ahol a képletekben R3, A és X jelentése a fenti. A reakciót megfelelő oldószer jelenlétében, így például dimetilformamidban, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Másik megoldásként a (XI) általános képletű közbenső termékeket oly módon is előállíthatjuk, hogy 6-amino-penicillánsavat, vagy e vegyület sóját, vagy valamely, az amino-csoporton védőcsoportot tartalmazó származékát egy (VII) általános képletű vegyület tel reagáltatjuk. A következő lépésben a (XI) általános képletű vegyületeket vagy e vegyület ek trialkilszilil-származékát valamely (XII) általános képletű vegyület reakcióképes származékával reagáltatjuk. A képletben jelentése a fenti. B' jelentése NH3+-Hal-. A reakcióképes származékok között megemlítjük a savhalogenideket, mint például a savkloridot, -bromidot, savanhidridet ; az alkil-karbonsavakkal, karbonsavakkal, szervetlen savakkal vagy szulfonsavakkal képzett vegyes anhidrideket ; továbbá a (XII) általános képletű vegyület karboxil-csoportjának egy karbodiimiddel vagy’ N,N'-karbonil-diimidazollal, vagy hasonló funkciójú vegyülettel való reakciója útján képzett származékát. A reakciót végezhetjük valamely szerves oldószerben vagy szerves oldószernek vízzel képzett elegyében ; a műveletet alacsony vagy valamivel szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezhetjük. Az oldószerek között megemlítjük a diklórmetánt, kloroformot, etilacetátot, acetont, dimetil-formamidot, dimetilacetamidot, étert, dioxánt vagy egyéb közömbös oldószereket. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket — ahol R, jelentése egy primeramino-csoport — egy lépéses eljárással is előállíthatjuk. A műveletet oly módon végezzük, hogy valamely (XIII) általános képletű aminopenicillin, így például ampicillin vagy amoxicillin sóját egy (VIII) általános képletű vegyülettel — ahol Rj, R3, M, A és X jelentése a fenti, és X jelentése célszerűen jódatom — reagáltatjuk. A reakciót megfelelő szerves oldószerben, így például etilacetátban, diklórmetánban, kloroformban vagy dimetilformamidban végezzük. A művelet hőmérséklete 0 és 40 °C között, célszerűen szobahőmérsékleten van. A kiindulási vegyületként alkalmazott (VI), (VII), (IX) és (X) általános képletű vegyületek ismertek vagy analóg eljárással előállíthatók. Az A—M általános képletű kiindulási vegyületek azok a savak és sók, ahol A jelentése egy (II) általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése valamely acilamino-csoport. Ez utóbbiak penieillinszulfonok, amelyeket ismert módon állíthatunk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon tisztíthatjuk és különíthetjük el, és a vegyületeket szabad formában vagy sóik formájában nyerhetjük ki. A vegyületek diasztereomér elegyek formájában nyerhetők, amelyek kívánt esetben ismert módon, például kromatográfiásan választhatók szét. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítmények formájában fertőző betegségek kezelésére 9 6 alkalmazhatjuk a humán, illetve állatgyógyászatban, enterálisan, parenterálisan és helyileg adagolva. A készítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyilletet vagy e vegyület sóját, továbbá szilárd vagy folyékony, a gyógyászatban ismert hordozó- és/vagy hígítóanj7agot tartalmaznak. A gyógyászati készítményekben a hatóanyag menynyisége 1 és 95 súly% között változik. A hatóanyagokat elkészíthetjük tabletta, drazsé, kúp, kapszula, nyújtott hatású tabletta, szuszpenzió, s a többi formájában. A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy7 nem toxikus sók formájában elegyítjük a hordozó és/vagy hígítóanyagokkal. Nem toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat és/vagy hígítóanyagokat alkalmazhatunk. Ezek közül megemlítjük a zselatint, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi és állati zsiradékokat és olajokat, gumit, polialkilénglikolt, puffereket, egyéb ismert hordozóanyagokat, segédanyagokat és/vagy a gyógyászatban alkalmas hígítóanyagokat. A készítmények egyéb, gyógyászati szempontból hatásos komponenseket tartalmazhatnak a fertőző betegségek kezelésére. Ezek között említjük meg az antibakteriális anyagokat, fájdalomcsillapítókat, proberecidet s a többit . Különösen azokat az antibakteriális anyagokat célszerű felhasználni a találmány szerint vegyületekkel együtt, amelyek a találmány’ szerinti vegyületek in vivo hidrolízisénél keletkező hatásos komponensek egyűkével vagy másikával szinergetikus hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy sóik formájában állíthatjuk elő. A vegyületek csak kis mértékben oldódnak vízben, a sók többnyire vízben jól oldódnak. Ezek közül említjük meg a sósavas sókat és a nátriumsókat. Mint fent említettük, a találmány szerinti vegyületekből gyógyászati készítmények állíthatók elő; ezek közül megemlítjük a szuszpenziókat és a nem vizes kenőcsöket . Orális kezelésre azok a szuszpenziók alkalmasak, amelyek 10—100 mg/ml koncentrációban tartalmazzák a hatóanyagot . A találmány szerinti vegyületekből készített készítményeket olyan dózisban adagoljuk, hogy a kívánt hatást biztosíthassuk mellékhatások jelentkezése nélkül. A humán-gyógyászatban felnőtteknek adott dózisok 50—2500 mg, célszerűen 100—1000 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A dózisegység kifejezés alatt azt a dózisértéket értjük, amelyet a betegnek be lehet adni, amely könnyen kezelhető, csomagolható, amely fizikai szempontból stabil egység, amely magát a hordozóanyagot önmagában vagy azt szilárd, vagy folyékony hígítóanyaggal, segédanyaggal, oldószerrel elegyítve tartalmazza. A dózisegységek napjában egyszer vagy többször, különféle időközökben a beteg állapotától függően, az orvosi előírás szerint adhatók. A napi dózis értéke 0,25 és 15 g között változik az 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
