182604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinészterek előállítására
182604 1,98 g (10 mmól) D-a-fenilglicín-klorid-hídrokloridnak 25 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához 1,68 g (20 mmól) nátriuni-hidrogénkarbonátot, majd 3,98 g (8 mmól) 6-aminopenicillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oxietil-észter-hidrokloridsót adunk. Az elegye! 0 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat erőteljesen keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml etilacetát és 25 ml nátrium-hidrogénkarbonát telített vizes oldatának jéggel hűtött elegyével vesszük föl; a szerves fázist elkülönítjük, 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját 2 n sósavoldattal 2,5 értékre állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, fagyasztással szárítjuk. Ily módon amorf port kapunk, amelyet etanol és butanon-2 elegyéből átkristályosítunk. A kapott anyag a 8. példában előállított vegyíilettel azonos. Hozam : 51%. 6-(D-a-amino-a-fenilaeetamido)-penicillánsav-l,ldioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója 22. példa 6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penieillánsav-l,ldioxopenieillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója a) 6-[N-(l-dimetil-aminokarbonilprop n-2-il)-D-aamino-«-fenilacetamido]-penicillánsav-káliumsó 27,3 g (48 mmól) 6-[N-(l-dimetil-aminokarbonil)propen-2-il ) -D-a- amino - a - fenilacetamido ] - penicillánsav-trietilammóniumsónak 1 1 acetonnal készült oldatához 1 mól 2-etil-hexánsav-káliumsónak 49 ml acetonnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, a csapadékot leszűrjük, majd metanol-izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk: olvadáspont: 201—203 °C (bomlás) [a]= = +174° (c=l, víz). b) 6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicilIánsav-l,ldioxopenieillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója 5,49 g (11 mmól) 6-[N-(l-dimetil-aminokarbonilpropen-2-il) - D-a-amino - a - fenilacetamido ] - penicillánsav-káliumsónak 25 ml N,N-dimetilformamiddal készült, jéggel hűtött oldatához 3,73 g (10 mmól) 1,1- dioxo-penicillánsav-jódmetilésztert adunk, majd az elegyet 5 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyet 100 ml etilacetáttal meghígítjuk, majd 4x25 ml vízzel és 25 ml vizes nátriumkoriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban eredeti térfogatának felére pároljuk. A maradékhoz 25 ml vizet adunk, az elegy pH-értékét 2 n sósavoldattal 2,5-re állítjuk, miközben az elegyet keverjük. A hidrolízis során ezt a pH-értéket további sósavoldat hozzáadásával állandó értéken tartjuk. A savfogyasztás megszűnte után (mintegy 30 perc elteltével) a vizes • fázist elkülönítjük és fagyasztással szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amit etanol és butanon-2 elegyéből átkristályosítva a 8. példában leírt vegyülettel azonos terméket kapunk. Hozam : 90%. 23. példa 6-(D-x-amíno-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l,ldioxo-Bß-(2,6-dimetoxibenzamido)-penic,illanoil-oximetil-észter hidrokloridsója 0,75 g (2 mmól) 6-(D-a-amino-a-fenilacetamido)penicillánsav-nátriumsót 1,11 g (2 mmól) 1,1-dioxo- 6ß - (2,6 - dimetoxibenzamido ) - penicillánsav - jódmetilészternek 10 ml dimetilformamiddal készült jéghideg oldatához adjuk. A kapott oldatot 30 percig jégfürdőn tartjuk, majd 40 ml etilacetáttal meghígítjuk és 4x10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízzel keverjük, miközben sósavval a pH-értéket 2,5-ön tartjuk. A vizes fázist elkülönítjük, fagyasztással szárítjuk. Ily módon színtelen por formájában a cím-szerinti vegyülethez jutunk. Hozam: 80%. Az-MMR-spektrum adatai (CD3OD):8=l,47 (s, 3H; 2— CH3), 1,50 (s, 6H ; 2—CH3), 1,58 (s, 3H; 2—CH3), 3,83 (s, 6H; OCH3), 4,50 (s, 1H; 3—H), 4,69 (s, 1H; 3— H), 5,18 (s, 1H; CHNH2), 5,21 (d, J = 4Hz, 1H; 5— H), 5,4— 5,8 (m, 2H; 5—H és 6—H), 6,00 (m, 2H; OCH20), 6,27 (d, J = 4Hz, 1H; 6—H) 6,73 (d, 2H; aromás 3—H és 5—H), 7,43 (t, 1H; aromás 4—H) és 7,53 (s, 5H; aromás CH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. 24. példa 6- [D-«-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penicillánsav-l-(l,l-dioxopenicíllanoil-oxi)-etilészter hidrokloridsója A 10b) példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 1,1-dioxopenicillánsav-l-jódetil-észtert alkalmazva, színtelen por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 33%. Az IR-spektrumban (KBr) 1785, 1690 és 1655 cm-1- nél intenzív sáv mutatkozik. 34 25’. példa 6- [D-«-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido ]-penicillänsav-6ß-br0mpenicialianoil-oximetil-eszter hidrokloridsója A 10b) példa szerint járunk el, kiindulási anyagként Bp-brómpenicillánsav-jódmetil-észtert alkalmazunk. Sárgás por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 40%. Az IR-spektrumban (KBr) 1790, 1775 és 1690 cm-1- nél intenzív-sávok mutatkoznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
