182597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-1-(2'-deoxi-2'-htt-béta-D-arabino-furanozil)-pirimidin nukleozidok előállítására
3 182597 4 A találmány tárgya eljárás új 5-szubsztituált-l(2,-dezoxi-2/-szubsztituält-ß-D-arabinofuranoziI)-pirimidin nukleozidok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek értékes vírus-ellenes és rák-ellenes hatást mutatnak, így az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása szintén a találmány tárgykörébe tartozik. Az 5-bróm- és/vagy 6-jód-2'-dezoxi-citidin ugyanolyan mértékben gátolja a herpes simplex vírus (HSV) szaporodását, mint a megfelelő dezoxi-uridin analógok (Schildkraut és munkatársai: Mol. Pharmacol., 11, 153 (1975); Greer és munkatársai: N.Y. Acad. Sei., 255, 359 (1975)]. A dezoxi-citidin analógok kevésbé toxikusak a nem fertőzött sejtekre, mint az 5-jódvagy 5-bróm-2'-dezoxi-uridin származékok, nyilvánvalóan egy vírusok hatására kialakuló pirimidin-nukleozid-kináz következtében, amely az 5-halogénezett dezoxi-citidineket 5-halogénezett dezoxi-citidilátokká, majd a megfelelő dezoxi-uridilátokká alakítja át. Az 1 ß-D-arabino-furanozil-citozin (ara-C) ismert rák-ellenes szer (Talley és munkatársai: Cancer, 20, 809 (1967)] és néhány DNA vírus szaporodását is gátolja sejtkultúrákban [Buthala: Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 115, 69 (1964); Feldman és munkatársai: ibid, 122, 243 (1966)]. Az ara-C-vel herpes fertőzések kezelésére végrehajtott terápiás kísérletek nem voltak biztatóak, mert e vegyidet terápiás indexe, azaz terápiás és toxikus hatásának hányadosa közel 1 [Lauter és munkatársai: Antimicrobial Agents Chemother., 6, 598 (1974)]. Bár az 1 ß-D-arabinofuranozil-uracil (ara-U) nem mutat vírus- vagy rák-ellenes hatást, 5-halogén-származékai vírus-ellenes hatással rendelkeznek [Underwood és munkatársai: Arch. Ophthamol. 72, 505 (1964)]. Az ara-T hatásos a HSV 1 és 2 herpes simplex vírusokkal és az equine herpes vírussal szemben egyaránt [Gentry és munkatársai: Virology, 65, 294 (1975); Aswell és munkatársai: Proc. Amer. Soc. Microbiol., 240 (1975)]. Az 5-metil-ara-C szintén hatásos herpes vírussal fertőzött sejtek kezelésére, amelyekben dezoxi-citídíndemináz van jelen, jelezve, hogy ez a nukleozidaz ara-T sejtközi donoraként szolgál, azaz foszforozással a nukleotiddá alakul, amely azután gátolja a vírusok szaporodását [Aswell és munkatársai: Ann. N. Y. Acad. Sei., 284, 342 (1977)]. Az 5-metil-ara-C nem mutat rák-ellenes hatást [Doerr és munkatársai : J. Med. Chem., 10, 247 (1967)]. Az 5-halogén-ara-C- származékok szintén herpes vírus ellenes hatást mutatnak, és kísérleti körülmények között hatásosak nyulakon kiváltott herpes keratitis ellen [Renis és munkatársai: Antimicrobial Agents Chemotherap., 675 (1967)]. A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képlető 5-szubsztituált l-(2'-dezoxi-2'-szubsztituált-p-D- arabinofuranozil)-pirimidin nukleozidok előállítására. A képletben A jelentése amino- vagy hidroxilcsoport, B jelentése oxigén-atom ; X halogénatomot, így fluor-, klór-, bróm vagy jódatomot jelent ; Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy metilcsoport, Z jelentése metilidin- (—CH=) csoport, R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, így formil-, acetil-, propionil-, izopropionil-, butiril-, izobutiril-, terc-butiril-, valeril-, pivaloil- csoport; vagy benzoilcsoport. A találmány szerint az (J) általános képletű nukleozidok a (II) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatók elő, ahol R1 és R2 a fenti jelentésű és X jelentése halogénatom, XI klór- vagy brómatomot jelent. A (II) általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő (Reichman és munkatársai: Carbohydr. Rés., 42, 233 (1975) ; Ritzman és munkatársai: ugyanott, 39, 227 (1975)]. A találmány szerint a (II) általános képletű kiindulási anyagokat egy (III) általános képletű nukleofil vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R* triszubsztituált szilil-oxi-csoportot jelent. A triszubsztituált szililcsoport lehet trimetil-, trietil-, tripropil-, tri-izopropil-, tributil-, terc-butil-dimetil-, tetrametilén-izopropil-, tetrametilén-terc-butil-, tribenzil- vagy fenildimetil-szilil-csoport. R6 jelentése dialkil-amino-, alkoxi-, triszubsztituált szilil-oxi-, bisz(triszubsztituált szilil)amino-, triszubsztituált szilil-monoalkil-amino-, triszubsztituált szilil-alkanoil-amino-, triszubsztituált szilil-aroil-amino-szilil- merkapto-csoport. A triszubsztituált szililcsoport megnevezést itt is az R5-tel kapcsolatban megadott értelemben használjuk. A szilil-alkanoil-amino-csoport lehet szilil-acetamido, szilil-propion-amido-esoport ; míg a szilil-aroil-amino-csoport lehet például szililbenzamido-, szilil-toluamido-, szilil-anizamido-csoport. Dialkil-amino-csoport például a dimetil-amino-, dietil-amino-, dibenzil-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport. Az alkilaminocsoport lehet metilamino-, etil-amino-, propil-amino- vagy benzil-amino-csoport. Z jelentése metilidin- (—CH=) csoport, Y hidrogén- vagy halogénatomot, -fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy metilesoportot jelent. A fenti meghatározások szerint az egyes csoportok szénatomszáma a következő határok között mozoghat: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
