182588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-[3-(4-kinolil)-propil]-piperidin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182588 Táblázat Termék Szero- A szerotonintonin- felszabadulás felvétel növekedésének 5 7 gátlása százaléka Ï50 (fxM/1) A terA termék mék konkon10 centrácentrációja ciója 5x 5X 10-« 10-5 mól/1 mól/1 15 1. példa szerinti vegyület 1 40 78 3. példa szerinti vegyület 0,1 30 69 4(R)- [3-(6-metoxi-4-kinolil) propil]-3(R)-vinil-piperidin, 20 az 1. példa szerinti vegyület epimer je 0,01 7 32 4(R)-[3-(6-metoxi-4-kinolil) propil]-3(R)-etil-piperidin, a 3. példa szerinti vegyület 25 epimerje 0,01 34 67 imipramin 0,4 3 13 p-klór-amfetamin 12 6 51 A táblázat adataiból látható, hogy az 1. és 3. példa 30 termékei a szerotonin-felvételt sokkal kisebb mértékben gátolják, mint epimerjeik {az 1. példa terméke százszor kisebb mértékben, a 3. példa terméke legalább tízszer kisebb mértékben). Az 1. és 3. példa termékei hatékony szerotonin- 35 felszabadító anyagok. A p-klór-amfetaminnál jóval hatékonyabbak. Toxikológiai adatok 40 A vegyületek akut toxicitását hím CDX (Charles River) egereken határoztuk meg orális adagolással. Az 1. példa termékének LDM értéke J. J. Redd és Coll. módszere szerint (Am. J. Hyg., 27, 493 [1938]) 45 .számítva 225 mg/kg, a 3. példa termékének LD50 értéke 200 mg/kg. A találmány szerinti vegyületek 100 mg/kg dózisban nem toxikusak, nagyobb dózisokban egereken a viszonylag kevésbé toxikus anyagokhoz hasonlóan 50 hatnak. gyógyászati felhasználás 55 A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik a humán gyógyászatban tabletták, kapszulák, zselatinnal bevont pirulák, kúpok, oldatok injekciós készítmények és stb. formájában a szerotonin-függő vaseularis-tonicitás szabályozására, különösen migrének kezelésére, és gyors hatású thymoanaleptikus szerként (a szerotonin-felszabadulásra gyakorolt hatásuk következtében) alkalmazhatók. A dózis ez elérni kívánt hatástól és az adagolás módjától függ. Például orális adagolás esetén a napi dózis 15—250 mg hatóanyag lehet, 5—50 mg-os egyszeri dózisok formájában. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a (II) általános képletű 4-[3-(4-kinolil)propil]-piperidin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására — mely képletben X' jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport, R' jelentése vinil- vagy etil-csoport, az a szénatom, amelyhez az R' szubsztituens kapcsolódik, balraforgató konfigurációjú (S), és az a szénatom, amelyhez a 3-(4-kinolil)-propil-csoport kapcsolódik, jobbraforgató konfigurációjú (R) — azzal jellemezve, hogy valamely R' helyén vinil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület előállítására — mely képletben X' jelentése és a szénatomok konfigurációja a tárgyi körben megadott — valamely (IV) általános képletű vegyületet — mely képletben X' jelentése a tárgyi körben megadott és az a szénatom, melyhez az R' szubsztituens kapcsolódik, valamint a piperidingyűrű 4-es helyzetű szénatomja jobbraforgató konfigurációjú (R) — savas közegben melegítünk, majd kívánt esetben valamely R' helyén etil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület előállítására — mely képletben X' jelentése és a szénatomok konfigurációja a tárgyi körben megadott — valamely, a fenti módon kapott R' helyén vinil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — mely képletben X' jelentése és a szénatomok konfigurációja a tárgyi körben megadott — katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (II) általános képletű szabad bázist — ahol X', R' és a szénatomok konfigurációja a tárgyi kör szerinti — gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — mely képletben X' jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport, R' jelentése vinil- vagy etil-csoport, az a szénatom, amelyhez az R' szubsztituens kapcsolódik, balraforgató konfigurációjú (S), és az a szénatom, amelyhez a 3-(4-kinolil)-propil-csoport kapcsolódik, jobbraforgató konfigurációjú — közömbös, nem toxikus gyógyászati segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. 8 2 ra;z o
