182585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ftalazin-4-il-ecetsav-származékok előállítására
182585 tek a fenti tesztekben 100 mg/kg-os dózisban toxikus hatást vagy nemkívánatos tüneteket nem mutattak. Az (I) általános képletű vegyületek aldóz reduktáz enzim gátló hatását in vitro is igazoljuk. Szarvasmarha szemlencséből ismert módon tisztított aldóz reduktáz enzimet izolálunk. A teszt-vegyület hatására bekövetkező százalékos enzim aktivitás csökkenést standard spektrofotometriai módszerekkel határozzuk meg; az enzim aktivitásán az aldózoknak többértékű alkoholokká történő redukcióját értjük — különösen a glükóz szorbittá történő redukcióját. Ebben a tesztben az R1 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek 10-8—10-6 mól vagy még kisebb koncentrációban szignifikáns mértékben gátolják az aldóz reduktáz enzim aktivitását. így példálódzó jelleggel közöljük, hogy a 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidrol-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav Kx értéke 2,0 XlO-8 mól. Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérű állatokon aldóz reduktáz enzim gátló hatás előidézésére előnyösen 2—50 mg/kg orális dózisban alkalmazhatjuk, ez a humángyógyászatban 20—750 mg/beteg dózisnak felel meg, mely szükség esetén több részletben is adható be. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, nem-toxikus, az ilyen készítményekben használatos gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket előnyösen orális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletta, kapszula, szuszpenzió vagy oldat) alakjában készíthetjük ki szokásos módszerekkel. A készítmények szokásos adalékanyagokat és/vagy excipienseket tartalmazhatnak. Előnyösen állíthatunk elő továbbá parenterális adagolásra szolgáló készítményeket (pl. steril injiciálható vizes vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók) és rektális alkalmazásra szolgáló készítményeket (pl. kúpok). A készítmények adagolási egységenként általában 10—250 mg (I) általános képletű vegyületet vagy ezzel ekvivalens menynyiségű gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények ezen kívül adott esetben egy vagy több diabetes vagy galaktosemia kezelésére hatékony vegyületeket (pl. valamely hipoglikémás szert, mint pl. tolbutamidot) tartalmazhatnak. Több (I) általános képletű vegyület az aldóz reduktáz enzim gátló hatáson kívül a nem-szteroid gyulladásgátló szerekre (pl. indometacin, naproxen és ketoprofén) jellemző gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek így fájdalmakkal járó gyulladásos ízületi betegségek (pl. reumatoid artritis, osteoartritis és ankilozid spondilitis) kezelésére is alkalmazhatók. E felhasználás esetén a napi orális dózis előnyösen kb. 10—50 mg/kg. A gyulladásgátló hatást patkányon jól ismert standard laboratóriumi tesztekkel igazoljuk. így pl. a 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2- dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav és a 2-(3-klór-4-bróm-benzik)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav Winter és tsai módszere szerint [Proceedings of the 11 {: Society of Experimental Biology (New York) 1962, 111, 554] szignifikáns mértékben gátolja a karageenin ödémát; a teszt-vegyületek semmilyen toxikus tünetet nem mutattak. Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Megjegyzések (i) A bepárlási műveleteket forgó bepárlóban vákuumban végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk. (ii) Az egyes műveleteket szobahőmérsékleten (18—26 °C-on) végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk. (iii) A „petroléter (fp.: 60—80 °C)” kifejezés a 60— 80 °C forráspontú petroléter-frakciót jelenti; az ettől eltérő forráspont-tartományokat hasonlóképpen jelöljük. (iv) Az (I) általános képletű ecetsavak olvadását gyakran bomlás kíséri. (v) Valamennyi (I) általános képletű vegyületet és izolált közbenső termékeiket mikroanalízis és NMR valamint IR spektrum alapján jellemeztük. (vi) A kitermeléseket csupán az eljárás bemutatása céljából adtuk meg és nem törekedtünk szükségszerűen maximális kitermelés elérésére. 12 1. példa 2,0 g l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavat 0,9 g nátrium-hidroxidnak 50 ml metanollal képezett oldatához adunk. A kapott átlátszó oldathoz enyhe melegítés közben 2,6 g 4-bróm-benzilbromidot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 60 ml vízzel kezeljük és a kapott oldatot háromszor 60 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk és a savas elegyet 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot 1:4 térfogat-arányú etilacetát-petroléter (fp. 60—80 °C) elegyből átkristályosítjuk. 0,6 g 2-(4-brómbenzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavat kapunk. Op. : 179-181 °C. 2. példa 11,5 g l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-etilészter, 2,7 g nátriumhidrid (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) és 125 ml dimetilformamid elegyét nitrogén-atmoszférában 1 órán át 60 °C-on keverjük. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 15,0 g 4-bróm-3-klór-benzilbromidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on melegítjük. Az elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
