182585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ftalazin-4-il-ecetsav-származékok előállítására
182585 Találmányunk új ftalazin-4-il-ecetsav-származékok előállítására vonatkozik, melyek in vivo az aldóz reduktáz enzim gátlására képesek. Az aldóz reduktáz enzim aldózoknak (pl. glükóz és galaktóz) a megfelelő alditolokká (pl. szorbit, illetve galaktit) történő katalitikus átalakításáért felelős. Az alditolok gyengén hatolnak be a sejt membránokba és képződésük után csak további metabolizmussal távolíthatók el. Ezért az alditolok a sejtekben való felhalmozódásra hajlamosak és a belső ozmózisnyomást megnövelik; ez a sejteket elpusztíthatja vagy működésüket gyengítheti. Ezenkívül a megnövekedett alditol-szint megfelelő metabolitjaik mennyiségét is a normális érték fölé növelheti és e metabolitok is tönkretehetik és gátolhatják a sejtműködést. Az aldóz reduktáz enzim viszonylag kis szubsztrátum-affinitással rendelkezik, azaz hatását csupán viszonylag nagy aldózkoncentráció mellett fejti ki. Ilyen nagy aldóz-konsentráció a diabetes (túl magas gliikóz szint) és a galaktosemia (túl magas galaktóz szint) klinikai körülményei között van jelen. Ennek következtében az aldóz reduktáz enzim inhibitorok a diabetes vagy galaktosemia olyan perifériális hatásainak kialakulását csökkentik vagy gátolják hasznos módon, melyek a szorbit, illetve galaktit felhalmozódását részben előidézhetik. E perifériális hatások közül pl. az alábbiakat említhetjük meg: makuláris ödéma, katarakt, retinopátia vagy meggyengült neurális kondukció. Korábbi munkáinkból ismeretessé vált, hogy 1-benzil-2-oxo-kinol-4-il-alkánkarbonsav-származékok az aldóz reduktáz enzim hatását gátolják (1,502.312 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Azt találtuk, hogy bizonyos 2-benzil-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-származékok az aldóz reduktáz enzim működését előre nem várt módon gátolják. A fenti felismerés a 2-oxo-kinolin és 1-oxo-ftalazin gyűrűrendszerek közötti sokféle különbség figyelembevételével különösen meglepő. Hasonló szerkezetű ftalazin-származékokat [a 2-benzil- és 2-(2-pirid-2-il-etil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-ilecetsavat és metil- és etilésztereiket] az irodalomban leírták és a véralvadás-rendszerre kifejtett hatásukról is beszámoltak [Sh. Feldeak és tsai: Khim. Farm. Zh., 4, 22—26 (1970); Chemical Abstracts 73, 77173 (1970) ]. A fenti ismert ftalazin-származékok — a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületekkel ellentétben — 100 mg/kg vagy ennél kisebb orális dózisban in vivo nem gátolják az aldóz reduktáz enzim működését. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű flalazin-4-il-ecet sav-származékok /mely képletben R1 jelentése hidroxil- vagy benziloxi-csoporf vagy adott esetben N-morfolino-csoporttal vagy di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-osoporttal helyettesitett 1—4 szénátomos-alkoxi-csoport ; az A-gyűrűn levő R2, R\ R4 és R5 jelentése a következő lehet : i) R2 jelentése Huoratom vagy metoxi-csoport ; R3 jelentése hidrogénatom: R1 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R5 jelentése hidrogénatom vágj- halogénatom : 3 ii) R2, R3 és R5 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése bróm- vagy jódatom ; fii) R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; R3 és R5 azonos vagy különböző lehet és halogénatomot képvisel és R4 jelentése hidrogénatom; iv) R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom ; R3 és R4 azonos vagy különböző lehet és jelentésük halogénatom és R5 jelentése hidrogénatom; vagy v) R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R5 jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom és R4 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom ; a B gyűrűn levő R8, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport ; vagy R6 és R7 együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxicsoportot képez ; azzal a feltétellel, hogy R6, R7 és R8 közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel ; X jelentése oxigén- vagy kénatom) és R1 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I)általános képletű vegyiiletek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóinak előállítására. Az (I) általános képletű 1,2-dihidro-l-oxo (vagy tioxo)-ftalazin-4-il-ecetsav-származékok számozását a (II) általános képleten (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom) mutatjuk be. Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületek tautomerek képzésére képesek; e tautomerek az (la) általános képletnek felelnek meg (ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott). Találmányunk az (I) általános képletű vegyiiletek (endo-tautomerek) és (la) általános képletű tautomerjeik (exo-tautomerek) és keverékeik előállítására egyaránt kiterjed. Amennyiben R3 vagy R5 halogénatomot képvisel, jelentésük fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom. Amennyiben R6, R7 vagy R8 halogénatomot képvisel, jelentésük fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az R8, R7 vagy R8 helyén levő 1—4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-esoport és az R8, R7 vagy R8 helyén levő 1—4 szénatomos alkoxi-csoport előnyösen metoxi- vagy etoxi-esoport lehet. Amennyiben II1 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot képvisel, jelentése előnyösen metoxi- vagy etoxi-csoport. R.1 N-morfolino- vagy di-(l—4 szénatomos)alkilamino-csoporttal helyettesített 1—-4 szénaToínos alkoxi-csoport jelentésében előnyösen 2-(X-morfolino)etoxi- vagy 2-(N,N-dimetil-anfino)-etoxi-csoportot képvisel. Amennyiben R6 és R7 együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez, jelentésük előnyösen metiléndioxi-, etiléndioxi- vagy izopropilidéndioxi-csoport. Az A-gyűrű előnyösen a következőképpen helyettesített fenil-gyűrű lehet : 2-fluor-4-hróm-, 2-fluor-4- klór-, 2-f]uor-4-jód-, 2-tíuor-4,5-dibróm-, 2-metoxi-4- klór-, 4-bróm-, 4-jód-, 3,5-diklór-, 3-klór-4-bróm-. 3,4-diklór-. 3,4-dibrótn- vagy 3,5-diklór-4-bróm-fenilesoport. Az (I) általános képletű vegyiiletekben levő B gyűrű 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
