182583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklin és analógjai előállítására
182583 ténő éterezéssel közel kvantitatív termeléssel metilészterré alakíthatók. A fenti körülmények között végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során az endo III általános képletű vegyület (metilészter) Rf = 0,40, míg az exo III általános képletű vegyület (metilészter) Rf = 0,43 értékkel adott foltot. 2. példa 290 mg (0,82 mmól) PGF2a 2 ml acetonitrillel készített oldatához 0 °C-on keverés közben 140 mg (0,52 mmól) N,N'-dibróm-dimetil-hidantoint adunk. A reakció 5 perc alatt lejátszódik. A keletkező 6-endo-6,9aoxido-5a-bróm-lla, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsav és 6-exo-6,9a-oxido-5ß-br0m-lla, 15a-dihidroxi-13(E)proszténsav aránya mintegy 5:1, minimális mennyiségű kisebb és nagyobb polaritású szennyeződések mellett. Az 1. példában megadott módon végzett vékonyrétegkromatografálás során az endo III általános képletű vegyület Rf = 0,22, az exo III általános képletű vegyület pedig Rf -- 0,27 értéknél ad foltot. Az oldószer eltávolítása után kapott 430 mg nyers terméket oszlopkromatográfiával (szilikagélen, kloroform-dioxán-ecetsav 20:5:1 arányú elegyével futtatva) tiszta exo III általános képletű vegyületre (31,1 mg), exo-endo III általános képletű vegyiiletek keverékére (94,5 mg) és tiszta endo III általános képletű vegyületre (102 mg) választjuk szét. A tiszta izomerek diazometánnal észterezhetők az 1. példában leírt módon. A metilészterek a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során — azt az 1. példában megadott módon végezve — a következő Rf értékeket adják : endo III általános képletű vegyület Rf = 0,35 exo III általános képletű vegyület Rf — 0,41. 3 3. példa 20,5 mg (0,0579 mmól) PGF2a-t feloldunk 1 ml vízmentes piridinben. Kevertetés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 22,06 mg (0,0868 mmól) jód 0,5 ml piridinnel készített oldatát. A reakcíóelegyet nitrogénáramban szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. Ezután 3 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet 3X2 ml éterrel extraháljuk, és az egyesített extraktumokat sorrendben 1 ml 10%-os, vizes náirium-tioszulfát-oldattal, 4x 1 ml 0,5n sósav-oldattal, végül 1 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradék 26 mg enyhén sárga színű, sűrű olaj. A terméket 3 g savval aktivált szilikagélen kromatografálva, eluensként etilacetát és metanol 9:1 arányú elegyét használva 6-endo- és 6-exo-6,9a-oxido-5- jód-1 la, 15«-dihidroxi-13(E)-proszt énsavak mintegy 4:1 arányú, 23 mg súlyú elegyét kapjuk. 7 4. példa 35,4 mg (0,1 mmól) PGF2a-t feloldunk 2 ml acetonit rilben. Az oldathoz keverés közben 17,87 mg (0,11 mól jódmonokloridot adunk, majd 1 órán át kevertetjül szobahőmérsékleten. Ezután a reakcíóelegyet lehűt j ül + 5 °C-ra, és 2 ml vízzel történő hígítás után 3X2 m éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot 1 m 1%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd 1 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A mosott éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük, végül az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként 43 mg sárga olajat kapunk. Ezt a nyers terméket a 3. példában leírtak szerint kromatografálva a 6-endo- és a 6-exo-6,9a-oxido-5-jód-lla, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsavak mintegy 2:1 arányú, 36 mg (74,8%) súlyú keverékét kapjuk. 5. példa 175 mg (0,49 mmól) PGF2a 5 ml diklórmetánnal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 141 mg (0,55 mmól) N-bróm-kámforimidet adunk. A reakció 3 óra alatt lejátszódik. A keletkező 6-endo-6,9a-oxido-5a-bróm-lla,15a-dihidroxi-13(E)-proszténsav és 6-exo-6,9a-oxido-5a-bróm-lla, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsav aránya mintegy 2:1. Az oldószer eltávolítása után kapott 320 mg nyers terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eljárás megegyezik a 2. példában megadottal. 45 mg exo-, 60 mg endoizomert és 62 mg exo-endo-ízomer elegyet kapunk. 6. példa 973 mg PGF2a 10 ml diklórmetánnal készített oldatához keverés közben 535 mg X-bróm-szukcini midet és 5 ml diklórmetánt adagolunk. A reakció 80—90 perc alatt lejátszódik. A keletkezett III általános képletű bróm-szánnazék 4:1 arányban tartalmazza az endo- és exo-izomert. A nyers terméket a 2. példában megadott módon kromatográfiásan szétválasztjuk komponenseire. 131 mg exo-, 293 mg endo-izomert és 578 mg exo-endoizomer elegyet kapunk. 7. példa 251 mg PGF2a-t feloldunk 10 ml víz és 10 ml jégecet elegyében, majd ehhez az oldathoz 1 g káliumbromid 5 ml vízzel készült oldatát, végül 50 mg kálium-bromát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakció 3—4 óra alatt lejátszódik. A reakcíóelegyet a 2. példában megadott módon dolgozzuk fel. A nyers termék súlya 342 mg. A kromatográfiás tisztítás után 65 mg exo-, 72 mg endo-izomert, és 103 mg exo-endoizomer elegyet kapunk. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
