182581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-tio-fenoxi-propanol-amin-származékok előállítására
182581 savat adunk a reakcióelegyhez az V általános képletű epoxidok megfelelő IV általános képletű alkil-tiofenoxi-halogén-hidrinekké való átalakítására. Ezzel szemben a IV általános képletű halogénhidrineket adott esetben ismert módszerekkel, például bázissal való reagáltatással [Stephenson, J. Chem. Soc., 1574, 1954] átalakíthatjuk az V általános képletű vegyületekké. A II általános képletű fenolok és a III általános képletű epihalogén-hidrinek reakcióját a savas fenolos csoport semlegesítésére megfelelő mennyiségű híg vizes alkáli-fémhidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében végezzük 0 °C és 100 °C, előnyösen 25 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten Beasley és munkatársai szerint eljárva [J. Pharm, Pharmacol., 10, 47—59, 1958]. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint a II általános képletű fenolokat katalizátorok, például N-benzil-izo-propil-aminhidrogénklorid, pirrolidin, piridin, piperidin, piperidinacetát, piperidin-hidrogénklorid jelenlétében reagáltatjuk a III általános képletű epihalogén-hidrinekkel, fölös mennyiségű epihalogén-hidrin jelenlétében. A IV vagy az V általános képletű epihalogén-hidrin reakciótermék kondenzációját a H2N—R2 általános képletű aminnal előnyösen nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük. Oldószerként előnyösen metanolt, etanolt, butanolt, hexanolt, toluolt, dioxánt, tetrahidrofuránt, dibutilétert, dimetoxi-etánt, etilén-glikolt használunk. A kondenzációs reakciót végezhetjük oldószer jelenléte nélkül ekvimoláris mennyiségű reagensekkel is. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint az olyan 1 általános képletű vegyületek, ahol az I általános képletben A és B hidrogénatomok, előállítására egy II általános képletű fenolt egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk lúgos reakcióelegyben, amiután olyan VII általános képletű vegyülethez jutunk, ahol az általános képletben R, Rj és R2 az előzőekben megadott jelentésű, és ahol R3 hidrogenolízissel hasítható csoportot, például benzil- vagy benzhidrilcsoportot jelent. A reakció lezajlása után a VIII általános képletű terméket I általános képletű alkil-tio-fenoxi-propanol-aminná alakítjuk. A hidrogenolízissel hasítható védőcsoport eltávolítását katalitikus hidrogénezéssel, például aktív szenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezéssel végezzük, amikor a reakcióelegyet egy nem * reakcióképes oldószerrel, például etanollal vagy vizes etanollal készítjük el. A VI általános képletű vegyületeket ismert mód- 4 szerek szerint állítjuk elő. így például Villa és munkatársai szerint [Farmaco., Ed. Sei., 24, 349—357, 1969] eljárva lúgos reakcióelegyben, például vizes káliumhidroxid oldatban N-benzil-n-oktilamint és epiklórhidrint reagáltatunk, ami után l-[(N-benzil)-n-oktilaminő]-2,3-epoxi-propánt kapunk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint azon I általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben A, B és R egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos rövid-7 szénláncú alkilcsoport, Rj 1—8 szénatomos aikilcsoport és R2 6—12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amelynek szénatomja metiléncsoporton át kapcsolódik az aminocsoport nitrogénatomjához, vagy ahol R2 2—6 szénatomos alkilénlánchoz kapcsolódó 5—8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol az alkilénlánc metiléncsoporton át kapcsolódik az aminocsoport nitrogénatomjához, előállítására úgy járunk el, hogy egy VIII általános képletű vegyületet, ahol A, B, R és Rt az előzőekben megadott jelentésűek, redukálunk, amiután megkapjuk a IX általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben A, B, R és Rj az előzőekben megadott jelentésűek; ezt követően a IX általános képletű vegyületet reduktive alkilezzük egy a X általápos képletben megadott szerkezetű aldehiddel, ahol Ÿ 5—11 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 5—8 szénatomból álló gyűrűvel rendelkező cikloalkil-alkil-csoport, ahol az alkilénlánc 1—5 szénatomos. A VIII általános képletű nitro-alkoholok előállítására a megfelelő nitroalkánokat és aldehideket bázis jelenlétében aldol-típusú kondenzációnak vetjük alá, vagy a nitroalkán nátriumsóját az aldehid nátriumhidrogénszulfitos addíciós termékével kondenzáljuk nyomnyi mennyiségű lúg vagy gyenge sav jelenlétében. Az alkil-tio-fenoxi-aldehid kiindulási vegyületek előállítására a megfelelő alkil-tio-fenolt a brómacetaldehid dietil-acetáljával reagáltatjuk, majd az acetálcsoport hasítására savval katalizált hidrolízist végzünk. Ahogy a fentiekben közöltük, a találmány szerinti alkil-tio-fenoxi-propanol-aminok növelik a perifériás véráramlást, lazítják a vascularis sima izmokat, és gátolják a vérlemezek aggregációját. A vegyületek gyakorlatilag nem rendelkeznek ß-adrenerg blokkoló hatással, amely hatás révén a ß-adrenerg stimuláló endogén aminok perifériás vazodilatációs aktivitása csökken. Az I általános képletű vegyületek aktivitásának bizonyítására standard in vivo és in vitro farmakológiái vizsgálatokat végzünk. A számításba jövő vizsgálatok közül megemlítjük a rögzített hátsó kutyavégtaggal végzett vazodilatációs hatás-vizsgálatot, az antispazmodikus aktivitás vizsgálatára használt spasmogen-nal kezelt patkány aorta-csík vizsgálatot és az emberi vérlemezekben gazdag vérplazmában a vérlemezkék adenozin-difoszfáttal gátolt és kollagénnel indukált aggregációjának vizsgálatát az antitrombogén hatás megállapítására. A ß-adrenerg blokkoló hatás mérésére a standard módszerként ismert tengerimalac trachea-kísérletet végezzük el, miután az állatokat izoproterenollal kezeljük. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek azonfelül, hogy vazodilatációs és antispazmodikus hatással rendelkeznek, és gátolják a vérlemezek aggregációját, gátolják a lipolízist és a koleszterol bioszintézisét. A lipolízis gátlását patkány lipolízises modellel bizonyítjuk. A hatásos vazodilatációs mennyiség azt a dózist jelenti, amely a kezelendő emlősben vazodilatációs 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
