182577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot-alkaloidokat tartalmazó biológiailag fokozottan hasznosítható gyógyszerkészítmények előállítására
182 577 lönösen a tablettákat, ezenkívül még egy külső gyógyszerréteggel is be lehet vonni. Ez a külső réteg a hatóanyagon, például ergot-alkaloidon kívül a gyomornedvben oldható vagy diszpergálható vivő- és/vagy töltőanyagokat, például talkumot, mikrokristályos cellulózt, magnéziumsztearátot, mannitot, polivinilpirrolidont stb. tartalmazhat. Az ilyen gyógyszerkészítményeket például akkor lehet használni, ha a hatás gyors jelentkezésére van szükség. Az ergotalkaloid kezdeti nagy koncentrációját a vérben így fenn lehet tartani, mert a bélutakban a magból is felszabadul a késleltetett hatóanyag. Az ergot-alkaloid legkedvezőbb súlyaránya a magban nagymértékben az alkalmazott szterinéter fizikai tulajdonságaitól, a használt segédanyagoktól és a gyógyszerkészítmény típusától és alakjától függ. így például az említett Solulan 16, Solulan 25 és Solulan C—-24 típusú szterinéterek mennyiségét viaszos jellegük korlátozza. Általában azonban kielégítő eredmények érhetők el akkor, ha az ergot-alkaloid és szterinéter súlyaránya 1:1—1:25, előnyösen 1:2-—1:8, különösen előnyösen 1:4. Különösen előnyös az 1:2—1:8 súlyarány akkor, ha a magok az ergot-alkaloidot szilárd oldat alakjában tartalmazzák, és különösen, ha szilárd oldószerként polivinilpirrolidont használunk. A magokat szokásos tablettamasszával, például kötő-, csúsztató-, töltőanyagokkal és szétesést elősegítő anyagokkal lehet kialakítani. A tablettamagok előállítására alkalmas töltőanyag például a kovasavgél, kalciumkarbonát, nátriumkarbonát, tejcukor, keményítő, talkum; alkalmas granuláló és szétesést elősegítő anyag például a keményítő és az alginsav ; alkalmas kötőanyag például a keményítő és a zselatin; alkalmas csúsztatóanyag a sztearinsav és a talkum. A találmány különleges kiviteli alakját alkotja a magok szilárd oldat alakjában való használata. Az ilyen magokat a következő módon állíthatjuk elő : Ergot-alkaloidot, szterinétert és egy olyan farmakológiailag elfogadható polimert, amely vizes közegben, különösen polialkilénglikolban, polivinilpirrolidonban, vinilpirrolidon és vinilacetát kopolimerben vagy ezek keverékeiben legalább részlegesen oldódik, összekeverünk. Az alkalmas polialkilénglikolok közé tartozik a polietilénglikol, polipropilénglikol és ezek kopolimerjei, amennyiben molekulasúlyuk 200 és 20 000 között, előnyösen 4000 és 15 000 között, még előnyösebben 6000 és 13 000 között van. ,,Poli vinilpirrolidon” kifejezésen térhálósítatlan poli(N-vinil)-pirrolidon-2-őt értünk, ennek molekulasúlya alkalmasan 10 000 és 100 000 között, előnyösen 11500 és 40 000 között, még előnyösebben 20 000 és 30 000 között van. A vinilpirrolidon és vinilacetát kopolimer előnyösen 60 súly% vinilpirrolidont és 40 súly% vinilacetátot tartalmaz, és molekulasúlya 30 000 és 100 000, előnyösen 40 000 és 90 000 között van. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmény pH-jának beállítására stabilizálószereket, például savakat, előnyösen metánszulfonsavat, maleinsavat és borkősavat 7 adhatunk hozzá. A gyógyszerkészítmény előnyös pH* tartománya 4—6, különösen előnyösen 4—5 pH. Az ergot-alkaloid: szterinéter:farmakológiailag elfogadható polimer súlyarány tág határok között változhat, általában azonban megfelelő eredményeket lehet 1:1 — 10:0,1—10, különösen 1:2 — 8:0,1—10 és különösen előnyösen 1:2 — 5:0,1—5 aránnyal elérni. A találmány szerinti szilárd oldatok előállítására a polimereket szilárd alakban alkalmazzuk. Abban az esetben, ha a használt polimerek egyike szobahőmérsékleten folyékony — mint például a körülbelül 200 molekulasúlyú polialkilénglikol —, akkor természetesen az ilyen polimert egyedül nem, csak egy másik, szobahőmérsékleten szilárd polimerrel együtt lehet használni. A fent említett alkotórészeket keverés közben alkalmas oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, így etanolban vagy metanolban, vagy kloroformban, 30 és 70 °C közötti, előnyösen 40 és 60 °C közötti hőmérsékleten feloldjuk, és az oldószert vákuumban ugyanilyen hőmérsékleten ledesztilláljuk. Az oldat elkészítésekor úgy is eljárhatunk, hogy csak a polimer egy részét, és esetleg a további adalékanyagokat adjuk hozzá, és a többit az oldószer ledesztillálása folyamán adjuk hozzá. A kapott víztiszta oldatot szobahőmérsékleten (15—25 °C-on) megszilárdulni hagyjuk, és ezután a szilárd oldatot vagy diszperziót finom porrá őröljük, majd az oldószer nyomainak eltávolítására — alkalmasan vákuumban — 30 °C-on szárítjuk. A fenti eljárással kapott szilárd oldatot (a gyógyszerkészítmény magját) ezután ismert módon farmakológiailag elfogadható hígító- vagy vivőanyagokkal, adott esetben további szterinéter mennyiséggel elkeverjük, hogy ezáltal a magban a szterinéter összes mennyisége előnyösen a fent megadott határok között legyen. A következő példák a találmányt szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 8 1. példa 3 g dihidroergotaminból, körülbelül 24 ml etilénoxiddal etoxilezett 75 g koleszterinből (Solulan C—24) és 22 g nagy diszperzitású kovasavgélből álló tablettamagokat időközönként forgatott edényben 50°-os meleg levegő segítségével 10 percig 30°-on melegítünk. Ezután a tablettamagokat szórópisztoly segítségével 5,4 g hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát (HP 50) és l,35g di-n-butilftálát 1:1 arányú etanol-aceton eleggyel készült oldatával 1—1,5 bar porlasztó nyomás és szokásos, szakaszos porlasztásos bevonó eljárás alkalmazásával bevonjuk, majd a kapott bevonatos tablettákat szárítjuk. 2. példa Az 1. példa szerint járunk el, de a körülbelül 24 mól etilénoxiddal etoxilezett 75 g koleszterin helyett körülbelül 25 egyenérték etilénoxiddal etoxilezett 75 g lanolinalkoholt (Solulan 25) használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
