182572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szin-izomer-7-amino-tiazolil-acetamido-cefém-karbonsav származékok előállítására
182 572 Az elegy hőmérsékletét —12—15 °C-ra emeljük, majd 1,9 liter ionmentes víz és 390 g nátriumklorid elegyével lecsapjuk. Az elegy et 30 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kicsapódó anyagot a folyadéktól elkülönítjük, a kapott anyagot ionmentes vízben mossuk ; ily módon 383 g nyirkos terméket kapunk, amit 664 ml vízhez adunk, majd egy éjszakán át 20 °C-on állni hagyjuk. A kapott anyagot a folyadéktól elkülönítjük, ionmentes vízzel mossuk, vákuumban 20 °C-on szárítjuk, amikor is a cím szerinti terméket kapjuk. 4. példa 7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido ]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szin izomer A) lépés 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetoxi trisz-dimetilamino-foszfonium-tozilát szin izomer 20 °C ± 2 °C hőmérsékleten 640 ml vízmentes hexametilfoszfortriamidot 77 g tozilkloriddal elegyítünk. Az elegyet 30 percig nitrogénáramban 18—20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten tartva az elegyet, 206 g 87%-os tiszta 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat permetezíTuk hozzá. A kapott oldatot nitrogénáram bevezetése és keverés mellett 10 percig 18—20 °C hőmérsékleten tartjuk. A további 15 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten az elegyhez 56,2 ml trietilamint adunk, majd az oldatot 30 percig 18—20 °C-on nitrogénáramban keverjük. B) lépés 7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-karbonsav szin izomer A művelethez az alábbi oldatot készítjük el. Egy liter metilénkloridot —15—10 °C hőmérsékletre lehűtünk, majd ehhez 100 g 7-aminocefalosporánsavat adunk. Ugyanezen a hőmérsékleten 153 ml trietilamint adunk az elegyhez. Miután az elegy teljes mértékben feloldódott, az oldatot 70—72 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 30—40 perc alatt az A) lépésnél leírt cefalosporánsav oldatot a lehűtött oldathoz adjuk, miközben a hőmérsékletet —70 ± 2 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet további 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, miközben nitrogénáramban keverjük. Ugyanezen a hőmérsékleten az elegyhez 100 ml ecetsavat adunk és 15 percig tovább keverjük. Ezt követően az elegy hőmérsékletét —60 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd ehhez 200 ml ionmentes vizet adunk. Az elegyet további 15 percig nitrogénáramban keverjük, majd —20 °C—15 °C-ra lehűtjük és 4000 ml 7 18—20 °C hőmérsékletű ionmentes vizhez adjuk. Az elegyet dekantáljuk 200 ml metilénkloriddal extraháljuk, majd vízzel mossuk. A metilénklorid extraktumot vákuumban bepároljuk, ily módon a kívánt termékhez jutunk. 8 5. példa 7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetarnido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szin izomer 1 liter 20 °C ±2 °C hőmérsékletű ionmentes vízen keresztül 5 percig széndioxidot áramoltatunk, majd ehhez 61,7 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk. A só teljes feloldódása után a széndioxidot ugyanezen a hőmérsékleten további 5 percig áramoltatjuk, majd az oldathoz 100 g 7-amino-cefalosporánsavat permetezünk. Az elegyet 20 ± 2 °C hőmérsékleten tartjuk további 15 percig, miközben az elegyet keverjük és széndioxidgázzal átbuborékoltatjuk az elegy teljes feloldódásáig. Ezt követően mintegy 30—35 perc alatt 20 °C ±2 °C hőmérsékleten a széndioxidgáz bevezetésének megszüntetésével egyidejűleg a 4. példa A) lépésében előállított észter oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 ±2 °C hőmérsékleten tartjuk további 16 óra hoszszat, majd a szuszpenziót keverés közben 4 liter desztillált víz és 1,2 kg nátriumklorid elegyéhez öntjük. Az így kapott szuszpenziót 20 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldat pH-ját 70 ml 1:1 arányban hígitott sósav oldat segítségével 2-re állítjuk be. A keletkező csapadékot a folyadéktól azonnal elkülönítjük, majd 300—300 ml ionmentes vízzel ötször mossuk. A kapott terméket 1,2 liter demineralizált víz és 400 ml etanol elegyéhez adjuk, ezt 16 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott anyagot 400 ml 20% etanol-tartalmú vízzel, majd háromszor 400—400 ml ionmentes vízzel mossuk. A kapott anyagot szárítjuk, majd 276 g 2,7% vizet tartalmazó nyers terméket kapunk. A kapott anyagot az alábbiak szerint tisztítjuk. 276 g terméket 18—20 °C hőmérsékleten 512 ml tiszta acetonhoz öntjük. Az oldószer egy részét ledesztillálva az elegyből kristályok válnak ki. A kapott elegyet 18—20 °C hőmérsékleten 5 óra hoszszat keverjük, majd a folyadékot a kristálytól elkülönítjük, a kapott anyagot 256 ml acetonnal kétszer eldörzsöljük. 25—30 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, ily módon a eímvegyülethez jutunk. 6. példa 7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szin izomer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
