182565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-szubsztituált-2,4-diklór-alfa-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléterek előállítására
182 565 A találmány tárgya eljárás új 4'-szubsztituált-2,4- diklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziIéterek és sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes farmakológiai aktivitással, elsősorban gomba-, élesztő- és baktériumellenes hatással rendelkeznek. Az ismert gombaellenes hatóanyagok, így a The Merck Index 309. oldalán 2370 sorszámon feltüntetett és a 68/05392 és 69/00039 sz. Dél-Afrikai Köztársaságbeli szabadalmi leírásokban ismertetett (imidazol-1- il)-a-(0-klór-fenil)-a,a-difenilmetán (l-/0-klór-a,«-difenil-benzil)-imidazol, Clotrimazol) és a The Merck Index 805. oldalán 6043 sorszámon feltüntetett és az 1940388 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett 2,2',4,4'-tetraklór-a(imid-azol-N-il-metil)-dibenziléter (Miconazol) hátrányos tulajdonsága, hogy toxicitásuk túl nagy. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletü új szubsztituált 2,4-diklór-a-(imidazol- N-il-metil)-dibenziléterek — ahol R fenil-csoportot vagy feniltio-csoportot jelent — (azaz a 2,4-diklór-4'fenil-a-/imidazol-N-il-metil/-dibenziléter és a 2,4-diklór-4'-feniltio-a-/imidazol-N-il-metil/dibenziléter), valamint e vegyületek savakkal képezett sói az ismert gombaellenes hatóanyagokénál kedvezőbb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képletű új vegyületeket és azok sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanolt oldószeres közegben, önmagában ismert körülmények között valamely (II) általános képletű halogénbenzil-származékkal — ahol R jelentése a fenti és X klóratomot vagy brómatomot jelent — kondenzálunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű 4'-szubsztituált, 2,4- diklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter bázist savval képezett sójává alakítjuk, illetve kívánt esetben a só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet a szabad bázissá vagy más savval képezett sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatiig alkalmazható szervetlen vagy szerves savakkal, előnyösen sósavval, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsawal, p-toluolszulfonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, citromsavval vagy bőrkősavval képezett sók lehetnek. Különösen előnyöseknek bizonyultak a hidrokloridok, szulfátok (elsősorban a 2,4-diklór-4'-fenil-a-/imidazol- N-il-metil/-dibenziléter-szulfát), nitrátok, foszfátok (elsősorban a 2,4-dikIór-4'-feniltio-a-/imidazol-N-ilmetil/-dibenziléter-foszfát), maleátok, metánszulfonátok (elsősorban a 2,4-diklór-4'-feniltio-a-/imidazol- N-il-metil/-dibenziléter-metánszulfonát), p-toluolszulfonátok és citrátok (elsősorban a 2,4-diklór-4'-fenil-oe/imidazol-N-il-metil/-dibenziléter-citrát). Az (I) általános képletü vegyületek sói közül kiemelkedően előnyösek a salétromsavval képezett sók. A reakció végrehajtása során oldószerként előnyösen egy vagy több aromás szénhidrogént, dimetilformamidot, tetrahidrofuránt, hexamentilfoszforsavamidot, dimetilszulfoxidot vagy a felsorolt oldószerek elegyeit 3 alkalmazhatjuk. Oldószerként különösen előnyösen dimetilszulfoxidot használunk, ugyanis a kondenzáció ebben a közegben megy végbe a lehető legnagyobb mértékben, így a kívánt végterméket nagyobb hozammal és tisztább állapotban kapjuk. Ha oldószerként dimetilszulfoxidot használunk fel, nincs szükség a kondenzáció során képződő 4'-szubsztituáIt 2,4-diklóra-(imidazol-N-il-metil)-dibenzil-éter-bázis utólagos - kromatográfiás tisztítására, míg ha a reakciót dimetilformamidban vagy hexametilfoszforsavamidban hajtjuk végre, a kapott terméket tisztítani kell. Dimetilszulfoxidban végrehajtott reakció esetén elegendő, ha a 4'-szubsztituált 2,4-diklór-a-(imidazol-N-il-metil)dibenziléter-bázis oldatát szilikagéllel töltött oszlopon szűrjük, mert a jelenlevő csekély mennyiségű szenynyezőanyagot a szűrőanyag teljes mértékben eltávolítja. 2,4-Diklór-4'-fenil-«-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (azaz az R helyén fenil-csoportot tartalmazó (I) altalános képletű vegyület) előállításakor még erre a szűrésre sincs szükség, és a termék nitrátja formájában gyógyászati felhasználásra alkalmas tisztaságú termékként kristályosítható ki. A kondenzációt — elsősorban akkor, ha reakcióközegként a felsorolt aprotikus oldószereket használjuk fel — előnyösen alkálifém-hidridek vagy -amidok jelenlétében hajtjuk végre, amelyek az l-(2',4'-diklórfenil)-2-(imidazol-N-il)-etanollal a hidroxil-csoporton sót képének. A kondenzáció során oldószerként egy vagy több 3—6 szénatomos alifás alkoholt is felhasználhatunk. Ebben az esetben a reakciót alkálifém-hidrid vagy -amid helyett előnyösen alkálifém-alkoholát jelenlétében hajtjuk végre. Alifás alkoholokként különösen előnyösen alkalmazhatunk terc-butanolt, n-butanolt vagy n-propanolt, míg alkálifém-alkoholátokként célszerűen alkálifém-terc-butilátokat (így kálium-tercbutilátot), alkálifém-n-butilátokat vagy alkálifém-npropilátokat használhatunk fel. A kondenzációt előnyösen káliumjodid katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A káliumjodidot célszerűen a (II) általános képletű halogénbenzil-származék beadagolása előtt adjuk a reakcióelegyhez kis mennyiségben. A kondenzációt előnyösen 6—36 órán át 20—100 °C-on végezzük. A megadott reakcióidő adott esetben az l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanol sóvá alakítását is magában foglalhatja. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N- il)-etanolt l-klóracetil-2,4-diklór-benzolból (Beilstein : Handbuch der Org. Chem., IV. kiadás, 7. kötet, 28. oldal) állíthatjuk elő a keto-csoport nátrium-bórhidriddel végzett redukciója és imidazollal végrehajtott kondenzáció útján. A redukciót és a kondenzációt tetszés szerinti sorrendben hajthatjuk végre. A redukciót metanolos közegben végezhetjük, míg a kondenzációt dimetilformamid és metanol elegyében, nátrium jelenlétében hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárásban reagensként felhasznált (II) általános képletű halogénbenzil-vegyületek 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
