182559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hat 4"-dezoxi-4"-amino-eritromocin-a-származékok előállítására
21 182559 22 21. példa A 20. példa szerinti epimer egy g-ját 20 ml acetonban feloldjuk, majd vízgőzzel melegítjük addig, amíg a forráspontot elérjük. 25 ml víz hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük. Az egy óra múlva kivált csapadék súlya, szűrés és szárítás után, 581 mg és olvadáspontja 147—149 °C. NMR 100 Mz (8, CDCI3) : 5,12 (1H) d, 3,30 (3H)s, 2,30 (6H)s, 1,62 (3H)s és 1,36 (3H)s. Az NMR adatok mutatják, hogy a termék a 4"dezoxi-4"-amino-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll, 12- karbonátészter egyik epimerje és azonos a 17. példa szerinti, 24—36. frakciókból nyerhető epimerrel. 22. példa 4"-Dezoxi-4"-amino-eritromieift A 20 g 4"-dezoxi-4''-oxo-eritromicin A-t, 31,6 g ammóniumacetátot és 10 g 10%-os palládiumozott szénport 200 ml metanolban rázatjuk szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, kezdeti nyomásként 3,5 kg/ cm2-et alkalmazva, egy éjszakán át. A kimerült katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban szárazra bekoncentráljuk. A visszamaradó anyag pH 5,5-nél megoszlik a víz—kloroform között. A vizes fázist elkülönítjük, pH-ját 9,6-re állítjuk be, és kloroformot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson beszárítjuk. A visszamaradó fehér habot (19 g) 150 ml dietiléterrel trituráljuk szobahőmérsékleten, 30 percen keresztül. Az így nyert szilárd anyag 9,45 g súlyú szűrés és szárítás után. Ez egy olyan epimer, amely megkülönböztethetetlen a 9. példa szerint előállított anyagtól. A dietiléter bekoncentrálása után 6,89 g olyan terméket kapunk, amely a másik epimert tartalmazza, és még néhány szennyeződést is. 23. példa 4"-Dezoxi-4"-amino-eritromicin A 2 g 4"-dezoxi-4"-oxo-eritromiein A-t, 3,1 g annnóniumacetátot és 2,0 g Raney-nikkelt 50 ml metanolban rázatjuk szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában — kezdeti nyomásként 3,5 kg/cm2-t alkalmazva — egy éjszakán át. Ezután újból 3,16 g ammóniumacetátot és 2,0 g Raney-nikkelt adunk hozzá, és a hidrogénezést még 5 órán keresztül folytatjuk. A szilárd anyagot szűrjük, és a szűrletet szárazra bekoncentráljuk vákuumban. A visszamaradó anyagot keverés közben víz—kloroform keverékéhez hozzáadjuk, és a pH-t 6.4-ről 5,5-re beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, és ennek pH-ját 9,6-re beállítva tiszta kloroformot adunk a rendszerhez. A kloroformos extraktumot elkülönítjük, és ebből — nátriumszulfáton való szárítás és csökkentett nyomáson történő bekoncentrálás után — 1,02 g terméket (sárga habot) nyerünk. A túlsúlyban levő izomer 4" helyénél ellentétes a csoport konfigurációja, mint a 9. példa szerint előállított vegyületnél. 24. példa 2'-Acetil-4"-dezoxi-4/'-amino-eritromicin B 4,5 g 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin B-t (3884903 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 45 ml izopropanolban oldjuk, majd nitrogén atmoszférában keverés közben 4,66 g száraz ammóniumacetátot adunk hozzá. 10 perc múlva 376 mg nátriumcianobórhidridet 10 ml izopropanollal a reakciókeverékbe belemosunk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A világossárga oldatot 400 ml vízbe öntjük, és a pH-t 6-ra állítjuk be. A vizes fázist pH 6, 7, 7,5, 8, 9 és 10-nél 250 ml dietiléterrel extraháljuk. A pH 8, 9 és 10-nél nyert extraktumokat egyesítjük, és 250 ml tiszta vízzel mossuk. Az elkülönített vizes fázist pH 7-nél egyszer 100 ml éterrel, pH 7-nél egyszer 100 ml etilacetáttal, pH 7,5-nél egyszer 100 ml éterrel, pH 7,5-nél egyszer 100 ml etilacetáttal és pH 8, 9 és 10-nél egyszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A pH 9 és 10-nél nyert etilacetátos extraktumokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Ha az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, akkor a kívánt termék epimerjeinek keverékét kapjuk krémszínű hab formájában. Hasonló módon a 4"-dezoxi-4"-amino-eritromicin B-t is előállíthatjuk a 4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin B-ből. 25. példa 4"- Dezoxi-4"-amino-eritromicin B 4,34 g 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-amino-eritromicin B-t 100 ml metanolban oldunk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a visszamaradó habot 100 ml kloroform és 100 ml víz elegyével kezeljük. A vizes fázis pH-ját 9,5-re állítjuk be, és a szerves fázist elkülönítjük. A kloroformos fázishoz tiszta vizet adunk, és beállítjuk a pH-t 4,0-re. A terméket tartalmazó, savas kémhatású vizes fázis pH-ját bázis hozzáadásával 5, 6, 7, 8 és 9-re állítjuk be, és minden pH- értéknél tiszta kloroformmal extrakciót végzünk. A pH 6 és 7-nél nyert extraktumokat, melyek a termék legnagyobb részét tartalmazzák, egyesítjük, majd tiszta vízzel kezeljük pH 4-nél. A vizes fázis pH-ját újból 5, 6 és 7-re beállítjuk, és minden pH-értéknél tiszta kloroformmal extrahálást végzünk. A pH 6-nál nyert kloroformos extraktumból, nátriumszulfáton történő szárítás és bekoncentrálás után, egy epimerek keverékéből álló terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
