182553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás plrosztagrlandin-analógok előállítására
1 182553 A találmány tárgyát új prosztaglandin-analógok előállítása képezi. A prosztaglandinok az I képletű prosztánsav származékai. A prosztaglandinoknak különféle típusai ismeretesek, ezeket a típusokat többek között az aliciklusos gyűrű szerkezete és szubsztituensei határozzák meg. így például a prosztaglandin-E (PGE) aliciklusos gyűrűjének szerkezete a II képletnek felel meg. Ebben a képletben és a leírásban előforduló többi képletben a szaggatott vonalak a nómenklatúra általánosan elfogadott szabályai szerint azt jelzik, hogy a kapcsolódó csoport a gyűrűrendszer fősíkja mögött, vagyis a-konfigurációban helyezkedik el, míg a vastagított vonalak azt jelzik, hogy a csoport a rendszer fősíkja előtt, vagyis p-konfigurációban helyezkedik el, és a hullámvonalak azt jelzik, hogy a csoport a- vagy p-konfigurációjú. A fenti vegyületeket alosztályokba soroljuk az aliciklusos gyűrű 8- és 12-helyzeteihez kapcsolódó oldalláncokban levő kettős kötések helyzete szerint. így a PGj vegyületekben transz-kettőskötés van a C13-C14 helyzetben (transz-A13) és a PG2 vegyületekben ciszkettőskötés van a C5-C6 helyzetben és transz-kettőskötés a C13-C14 helyzetben (cisz-A5, transz-A13). A prosztaglandin-E1 (PGEX) szerkezetét például a III képlet szemlélteti. A PGE2-nek — mint a PG2 csoport egy tagjának — szerkezete olyan III képletnek felel meg, ahol a C5-C9 helyzetben cisz-kettőskötés van. A PG, csoportnak azok a tagjai, amelyeknél a 13- és 14-helyzetű szénatomok közötti kettős kötést etiléncsoport helyettesíti, a dihidro-prosztaglandinok, például dihidro-prosztaglandin-Ej (dihidro-PGEj). Ha a prosztaglandinok aliciklusos gyűrűjének 12- helyzetéhez kapcsolódó alifás csoportból egy vagy több metiléncsoportot eliminálunk, akkor ezeket a vegyületeket — a szerves nómenklatúra általános szabályainak megfelelően — nor-prosztaglandinoknak nevezzük. Ha egynél több metiléncsoportot eliminálunk, akkor ezek számát a ,,nor” jelző előtt di-, tri- stb. kifejezésekkel jelezzük. A prosztaglandinok — mint ismeretes —- farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. így stimulálják a simaizmokat, vérnyomáscsökkentő, diuretikus, hörgőtágító hatásúak, gátolják a zsírok lebontását, megakadályozzák a vérlemezkék aggregációját, és a gyomorsav-kiválasztást, és ennek megfelelően használhatók magas vérnyomás, trombózis, asztma, gyomor- és bélfekélyek kezelésére, a szülés és a vetélés megindítására, érelmeszesedés megelőzésére és diuretikus szerként. A prosztaglandinok zsíroldható anyagok, amelyek igen kis mennyiségekben kivonhatók különböző állati szövetekből. Az állatok a prosztaglandinokat élő testükben választják ki. A PGE prosztaglandinok például gátló hatással vannak a gyomorsav kiválasztására, és mint ilyenek, gyomorfekélyek kezelésére használhatók. Gátolják továbbá az epinefrin által indukált szabad zsírsav felszabadulását, ennek eredményeképpen csökkentik a vérben a szabad zsírsav koncentrációját, és így használhatók az érelmeszesedés és a vér zsírtartalmának túlságos megnövekedése csökkentésére. A PGE4 prosztaglandinők megakadályozzák a vérlemezkék aggregációját, a vérrögöket eloszlatják, és meggátolják a trombózist. A PGE prosztaglandinok stimuláló hatással vannak a simaizmokra és fokozzák a bél perisztaltikus mozgá- 5 sát, ezek a hatások indikálják terápiás alkalmazásukat műtéti trauma által kiváltott bélelzáródásnál és hashaj tószerekként. A PGE prosztaglandinok használhatók továbbá mint oxitocin-hatású anyagok vetélés előidézésére az első és második harmadban, a placenta 10 eltávolítására a szülés után és mint orális fogamzásgátlók, mivel ezek a vegyületek a nőstény emlősök szexuális ciklusát szabályozzák. A PGE prosztaglandinok értágító és diuretikus hatásúak. Használhatók agyérmegbetegedésekben szenvedő páciensek állapotának 15 javítására, mivel fokozzák az agy vérellátását, és hörgőtágító hatásuk következtében asztmás betegek kezelésére is alkalmazhatók. Az utóbbi tíz évben széles körű kutatást fejtettek 20 ki többek között abból a célból, hogy olyan új termékeket állítsanak elő, amelyek a természetes prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságaival rendelkeznek, vagy amelyek egy vagy több ilyen tulajdonsággal fokozott mértékben rendelkeznek, vagy amelyek eddig 25 ismeretlen farmakológiai tulajdonságokkal bírnak. Kutatói és kísérleti munkánk eredményeképpen azt találtuk, hogy ha a prosztaglandin-E4 és bizonyos analógjai C8 szénatomjához kapcsolódó hidrogénatomjait oxocsoporttal ( = 0) helyettesítjük, akkor újprosztag- 30 1 andin-Ej-analógokat kapunk, amelyek a természetes prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságaival rendelkeznek, és bizonyos hatások tekintetében tökéletesebbek, például hatóerejük nagyobb és/vagy hatásuk időtartama hosszabb. 35 A találmány tárgya eljárás a IV általános képletű új prosztaglandin-Ej-analógoknak — ahol Y transz-vinilén-csoport |vagyis = Z etilén- vagy transz-vinilén-csoport, 40 R1 hidrogénatom, 1—-4 szénatomos el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metílcsoport, R2 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R3 egyes kötés, vagy 1—4 szénatomos el nem ágazó vagy elágazó láncú alkiléncsoport, 45 R4 hidrogénatom, 1—4 szénatomos el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoport, a gyűrűben 4—7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, amely adott esetben legalább egy 1—4 szénatomos el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituálva 50 van, vagy fenoxicsoportot jelent, amely adott esetben legalább egy klóratommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituálva van, a hullámvonal, amely a 11- és 15-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódik, ot- vagy 8-konfigurációt je- 55 lent (vagyis S- vagy üí-konfigurációt), vagy ezek keverékeit — és a fenti savak és észterek ciklodextrin klatrátjainak és — ha R1 hidrogénatom — nem toxikus sóinak, például nátriumsóinak az előállítására. 60 A IV általános képlet II- és 15-helyzetű szénatom2 3
