182544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-purinok aminoalkanollal és p-acetamido-benzoesavval alkotott komplexei előállítására
182 544 Megjegyzések : (1) Az oldat lehűtésekor némi anyag kiválik. Ez nem befolyásolja a reakció kimenetelét. (2) A jelen eljárás itt eltér a Schaeffer és munkatársaiétól. Schaeffer a kálium-borohidriddel egyidejűleg ecetsavat is ad a reakcióelegyhez, hogy a pH-t 5 -6 között tartsa. Mi azt találtuk, hogy a semlegesítés kálium-borohidrid veszteséget von maga után, és 5 feletti pH áll be. Sokkal lényegesebb az a tény, hogy az ecetsav és a kálium-borohidrid együttes adagolása (amit Schaeffer javasol) a reakciót nagyon nehezen szabályozhatóvá teszi. A hőmérséklet jelentősen emelkedik, és kitermelés-csökkenés és/vagy a termék minőségének romlása lép fel. (3) Ajánlatos hatékony keverést biztosítani a reakció jó lefutása céljából, amely akkor tekinthető befejezettnek, ha az összes apró rög és az összes adag kálium-borohidrid feloldódott. (4) A 0 °C-ra való hűtés, amit Schaeffer és munkatársai írnak, elégtelen. Lényeges javitást jelent, hogy a reakciót jóval 0 °C alatt végezzük; legjobb egész idő alatt —10 °C alatt tartani a hőmérsékletet. Ha a hőmérsékletet hagyjuk —10 °C fölé emelkedni, ez jelentős kitermeléscsökkenést eredményezhet. erithro-5-Amino-4-klór-6-(2-hidroxi-3-nonil-amino)pirimidin előállítása. 24,6 g (0,15 mól) 4,6-diklór-5-amino-pirimidin és 26,2 g (0,164 mól) erithro-3-amino-2-nonanol 1080 ml 1-pentanollal készült elegyét és 350 ml tributil-amint 25 °C-on keverünk. A keletkező szuszpenziót nitrogénatmoszférában 28 órát forraljuk visszafolyó hűtő alatt. (Körülbelül 30 perc elteltével oldat keletkezik.) Ekkor a reakciótermék mintája vízben, pH 5,5-nél 267 és 297 nm-nél ultraibolya abszorpciós maximumot mutat. A kapott oldatot forró vízfürdőn 10 Hgmm nyomáson szirupsűrűségűre bepároljuk, majd olajfürdőn 100 °C-on és 0,1 Hgmm nyomáson tovább pároljuk, míg viszkózus folyadékot kapunk, amelyhez 450 ml n-hexánt adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, és a forró sárgás, felülúszó hexános folyadékot elválasztjuk a gömblombik alján összegyűlt folyadéktól. A kapott világosbarna olajat, amelyből a maradék hexánt vákuumban ledesztilláltuk, feloldjuk 150 ml kloroformban. A kloroformos oldatot 8-250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. (Az extrakciót addig végezzük, amíg már nem fejlődik széndioxid.) A kloroformos fázist utána (nátriumvagy magnézium-szulfáttal) szárítjuk, és 0,1 Hgmm nyomáson 40 °C-os vízfürdőről bepároljuk. Halványbarna olajat kapunk, amely hűtésre megszilárdul. Ez az anyag közvetlenül felhasználható a következő lépéshez vagy az utóbbiak szerint tisztítható: A kapott olajat 75—100 ml kloroformban oldjuk, és körülbelül 300 ml n-hexánt adunk hozzá, mire fehér, kristályos anyag válik ki, amelyet kiszűrünk a lehűtött oldatból. Ezt a kezelést még kétszer megismételjük. Kitermelés: 23,3 g (54%). Ultraibolya spektrum adatok (víz ; pH 5,5) : ?,mlf 267, 297 nm. Olvadáspont : 113—116 °C. 13 erithro-9-(2-Hidroxi-3-nonil)-6-klór-purin előállítása Az előző lépésben kapott szirupszerű nyers erithro-5-amino-4-klór-6-(2-hidroxi-3-nonil-amino)-pirimidinből 11,48 g-ot (40 mmól) feloldunk 106 ml ortohangyasav-trietílésztert, és 34 ml kloroformot és 10 csepp etánszulfonsavat adunk hozzá, hogy oldatot kapjunk. Éjszakán át 25 °C-on áll, utána az oldatot vákuumban szirupsűrűségűre bepároljuk. Kitermelés: 11,7 g (kvantitatív). Ezt a nyers erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-ö-klór-purint tartalmazó szirupot használjuk a következő lépéshez. Ultraibolya spektrum adat: >.„MX 264 nm. erithro-9-(2-Hidroxi-3-nonil)-hipoxantin előállítása. (A 6-klór-purin-származék hidrolízisével.) 4,0 g (13,4 mmól) erithro-6-klór-9-)2-hidroxí-3-nonil)-purin 40 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal készült szuszpenzióját 2 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. Ecetsavval való semlegesítés és lehűtés után kristályos csapadékként erithro-9- (2-hidroxí-3-nonil)-hipoxantint) kapunk, amelyet kiszűrünk, és megszárítunk. Kitermelés: 3,8 g (kvantitatív). Olvadáspont: 196 °C. Ultraibolya spektrum adatok: \mcx (pH 5,5) 251 nm. Az így kapott nyerstermék papírkromatográfiásan homogén (3 különböző oldószerben) és klórra negatív reakciót ad (rézdrót és láng; nátriumos olvasztás, savanyítás és ezüstnitrát). A nyerstermék mintáját vizes etanolból háromszor átkristályosítva (lásd tisztítás) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont : 202 °C. Az analízis eredményei a C14H22N402 összegképlet alapján: számított: C% 60,41; H% 7,97; N%20,13;s talált: C% 60,47; H% 7,86; N%20,08. erithro-9-(2-Hidroxi-3-nonil)-hipoxantín tisztítása A nyers ,,nonil-hipoxantint” átkristályosítással tisztítjuk. A nyersterméket melegítéssel feloldjuk 6—10- szeres súlyú etanolban, majd egyenlő térfogatú vizet adunk hozzá. Az oldatot csontszénnel derítjük egy Erlentneyer-lombikban, majd Celit-en át forrón szűrjük. Az oldatot állandó keverés közben elektromos ffítőlapon bepároljuk. Kis adagokban vizet adunk az elpárolgott térfogat pótlására, amíg bőséges csapadékkiválás lesz. Az oldatot tovább pároljuk az etanol eltávolítása céljából, közben ismételten vizet adunk hozzá, amíg az anyag súlyának 8—10-szeresét el nem érjük. Az anyagveszteség körülbelül 10% minden egyes átkristályosításnál. Két átkristályosítással az olvadáspont 202 °C-ra emelkedik, és színtelen kristályos terméket kapunk; a nyerstermék gyengén sárga vagy vörös volt, és 192 °C-on olvadt. erithro-9-(Hidroxí-3-nonil)-adenin-hidroklorid Az előbbiekben kapott olajszerű nyers erithro-9- (2-hidroxi-3-nonil)-6-klór-purinból 6,15 g-ot feloldunk 300 ml ammóniával telített metanolban, hozzáadunk 1 g ammóniumkloridot, és 1 órán át 80—100 °C-on melegítjük rozsdamentes acél bombában. Lehűtés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Metanolt adunk hozzá, és háromszor egymás után bepároljuk az ammónia feleslegének eltávolítása céljából. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
