182544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-purinok aminoalkanollal és p-acetamido-benzoesavval alkotott komplexei előállítására
182 544 nyers 9-(2-hidroxi-l-propil-amino)-5-a,mino-6-klór-pirimidint kapunk. A nyersterméket 120 ml ortohangyasav-trietilészterben szuszpendáljuk, amelyhez 5 csepp etánszulfonsavat adunk. 15 perc elteltével az összes szilárd anyag feloldódik, ezután az oldatot éjszakán át 25 °C-on tartjuk. Vákuumban végzett bepárlás után sűrű szirupot kapunk, amelyet nagyvákuumban szabadítunk meg a fölös l-amino-2-propanoltól. Xilolból kristályosítva 5 g nyersterméket kapunk, amely 9-(2-hidroxil-propil)-6-klór-purin. b) 9-(2-Hídroxi-l-propil)-adenin (NPT 15431). 9 g (42,4 mól) 9-(2-hidroxi-l-propil)-6-klór-purint feloldunk ammóniával telített metanolban, és 50 mg ammónium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet zárt bombában 130 °C-on 6 órán át melegítjük. A kapott oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot etanol és aceton elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: 6,68 g színtelen kristályos anyag (81%). Olvadáspont: 193— 194 °C. Ultraibolya spektrum adatok (víz; pH 5,5): Xmax 260 nm. Vékonyrétegkromatográfia kovasavgélen kloroform: metanol (5:1) elegyben; Rf 0,44. Az analízis eredményei a C8HnN50 összegképlet alapján: számított: C% 49,73; H% 5,74; N% 36,25; talált : C% 49,56; H%5,62; N% 36,22. 3. példa 9-(l-Hidroxi-etil)-6-merkapto-purin (NPT 15435) Az előállításra Schaeffer és Bhar|ava [Biochemistry 4, 71 (1965)] módszerét használjuk. g (0,01 mól) 9-(l-hidroxi-etiI)-6-klór-purint és 0,76 g (0,01 mól) tiokarbamidot feloldunk 15 ml etanolban, és 30 percig visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, és vízben szuszpendáljuk. Nátrium-acetáttal végzett semlegesítés után színtelen kristályos anyagot kapunk. Kitermelés: 1,5 g (76%). Olvadáspont : 278—280 °C. Ultraibolya spektrum adatok (víz; pH 5,5): Xmax 320, 230 nm. 4 4. példa 9-(l-Hidroxi-etil)-hipoxantin (NPT 15425) Az előállításra H. J. Schaeffer és P. S. Bhargava [Biochemistry 4, 71 (1965)] módszerét használjuk. 4 g 6-klór-9-(l-hidroxi-eptil)-urint adunk lassan 30 ml meleg 1 n nátrium-hidroxid oldathoz, és 2 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, és ecetsavval semlegesítjük. Szűrés után az elreagálatlan 6-klór-9-(l-hidroxi-etil)purint eltávolít juk. A terméket metanolból átkristályosítjuk, és acetonnal mossuk. így színtelen kristályokat kapunk. Kitermelés: 1 g (28%). Olvadáspont: 9 274 °C. Ultraibolya spektrum adatok (víz; pH 5,5): >•„, 250 nm. 5. példa 9-;l-Hidroxi-2-propil-)adenin (NPT 15433) Az előállításra H. Schaeffer és C. Schwender [J. Pharm. Sei., 60, 1204 (1971)], valamint Schaeffer és munkatársai, [J. Med. Chem. lő, 456 (1972)] módszerét használjuk. 2,0 g (9,4 mmól) 9-(l-hidroxi-2-propil)-6-klór-purint 30 ml ammóniával telített metanolban szuszpendálunk, és 50 mg ammónium-kloridot adunk hozzá katalizátorként, majd a reakcióelegyet 4,5 órán át 130 °C- on melegítjük, végül az oldatot szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket etanolból átkristályosítva színtelen tűs kristályokként 1,15 g (63%) anyagot kapunk. Olvadáspont: 215—216 °C. Ultraibolya spektrum adatok (víz; pH 5,5): Xmax 260 nm. 6. példa 9-{l-Hidroxi-2-propil)-hipoxantin (NPT 15443) 4 g (21 mmól) 9-(l-hidroxi-2-propil)-adenint feloldunk 20 ml 50%-os ecetsavban, hozzáadunk 4 g (58 mmól) nátrium-nitritet, és a reakcióelegyet 25°C-on 3,5 óra keverjük. Az oldatot izopropanollal kétszer szárazra pároljuk. A maradékot izopropanollal oldjuk, majd szűrjük, a csapadékot eldobjuk, a szűrletet bepároijuk. A kapott gél aceton hozzáadására megszilárdul. Kitermelés: 3,65 g (9030) színtelen kristályos anyag. Átkristályosítás izopropanol és metanol (98:2) elegy bői. Olvadáspont: 202—207 °C. Vékonyrétegkromatográfia kovasavgélen kloroform és metanol (5:1) elegyben; 1 folt, Rf = 0,30. Ultraibolya spektrum adatok (víz ; pH 5,5) : Xmax 250 nm. 7. példa NPT 15417 vegyület. Az előállításra Schaeffer és munkatársai [J. Pharm. Sei., 16, 1204—-1210] f) módszer szerinti eljárását használtuk. A termék a Schaeffer és munkatársai közleményében a III. táblázatban XL-nél jelölt vegyület. 8. példa Krithro-9-(2-Hidroxi-3-nonil)-hipoxantin (NPT 15392) előállítása. Az erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantin („nonilhipoxantin”) előállítására több módszert használtunk. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
