182531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás z-2-(acil-amino)-3-(monohtt)-propenoátok előállítására
7 182531 8 teriális hatású vegyületekkel alkalmazhatók, amelyek renális lebomlást szenvednek. Ezek közül az antibakteriális hatású vegyületek közül elsődleges fontosságúak a tienamicin-származékok. A „tienamicin-származékok” kifejezést használjuk számos olyan, a természetben előforduló, félszintetikus vagy szintetikus származékra, illetve ezekkel analóg vegyületekre, amelyek közös jellemzője, hogy kondenzált gyűrűs /3-laktám-magot tartalmaznak. Ezeket a vegyületeket általában 6- és (adott esetben) 2-helyettesített-pen-2-em-3-karbonsavakként és -l-karbadetia-pen-2-em-3-karbonsavakként vagy 1-aza-biciklo(3.2.0)hept-2-én-7-on-2-karbonsavakként osztályozhatjuk. Ezek közül a vegyületek közül különösen fontosak a II általános képletű vegyületek. A II általános képletben X jelentése metiléncsoport vagy kénatom, R2 hidrogénatomot vagy formimidoil-, acetimidoil-, -S(0)-CH=CHNHCOCH3, -S-CH=CHNHCOCH3 vagy -S-CH2CH2NHR3 csoportot jelent, és az utóbbiban R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és R6 jelentése hidrogénatom vagy -CHR7-CH3 csoport, R^ pedig hidrogénatomot vagy hidroxivagy szulfonil-oxicsoportot jelent. A II általános képlet alá tartozónak tekintünk bármely lehetséges sztereoizomer formát. A II általános képletű vegyületek kivétel nélkül ismertek a szakirodalomból. Ha X metiléncsoportot, R2 2-amino-etiltiocsoportot és R6 -CH(OH)CH3 csoportot jelent, akkor a II általános képletű vegyület a 3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, az S. cattleya fermentálása útján kapott antibiotikum, a tienamicin. A tienamicin N-helyettesített származékait, azaz az R3 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó vegyületeket különböző szabadalmi publikációkban ismertetik. A fermentációs úton előállítható N-acetil-tienamicint (a szakirodalomban 924A rövidítéssel is jelölik; a II általános képletben R6 jelentése -CH(OH)CH3 és R3 acetilcsoportot jelent) a 848 346 számú belga szabadalmi leírásban íiják le. Az N-imidoil-származékokat a 848 545 számú belga szabadalmi leírásban ismertetik. A telítetlen oldalláncot tartalmazó analóg vegyületet — amelyet a szakirodalomban N-acetil-dehidrotienamicinnek neveznek vagy a 924A5 rövidítéssel jelölnek — a 866 035 számú belga szabadalmi leírásban írják le. Az N-acetil-tienamicin 890A és 890A3 rövidítéssel jelölt epimer formáit a 763 887 számú francia közrebocsátási iratban, míg a dezacetil-890A és dezacetíl-890A3 származékokat a 848 349 számú belga szabadalmi leírásban ismertetik. A telítetlen tienamicin epimer formáit — amelyeket a 890A2 és 890A5 rövidítésekkel jelölnek - is leírják egy 1976. április 28-án benyújtott, de azóta publikált francia szabadalmi bejelentésben. A 6-szulfoniloxicsoportot tartalmazó N-acetil-származékokat — amelyeket a 890A9 és 890A] 0 rövidítésekkel jelölnek — a 7 734 457 és 7 734 456 számú francia közrebocsátási iratokban ismertetik. A 890A9 és 890A10 dezacetil-analógjait a 7 803 666, illetve 7 803 667 számú francia közrebocsátási iratokban írják le. A 890A9- és 890Ai0-sorba tartozó, utóbb említett vegyületek közül néhány úgy is ismert, mint az olivánsav származéka [Corbett és munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Commun., 24. 953-954 (1977)]. Az R2 helyén hidrogénatomot hordozó II általános képletű vegyületeket - amelyeket deciszteaminil-tienamicineknek is neveznek - a 867 227 számú belga szabadalmi leírásban ismertetik. Az R6 helyén hidrogénatomot és X helyén metiléncsoportot hordozó II általános képletű vegyületek a 2 751 624 számú NSZK-beli közrebocsátási iratból ismertek. R® helyén etilcsoportot és R2 helyén -S-CH2CH2NHCOCH3 csoportot hordozó II általános képletű vegyületet, vagyis a tienamicin-típusú antibiotikumot - amely a PS-5 jelzést kapta - ismertetnek Okaimura, K. és munkatársai a J. Antibiotics, 3J_, 480 (1978) szakirodalmi helyen, illetve a 865 578 számú belga szabadalmi leírásban. Az X helyén kénatomot hordozó II általános képletű vegyületeket, a „penem”-eket Woodward, R. B az Elks, J. szerkesztésében és a The Chemical Society (London) gondozásában 1977-ben megjelent, „Recent Advances in the Chemistry of /3-Lactam Antibiotics” c. könyv 167. oldalán vagy az Acta Pharm. Sue cica, 14. Supplement, 23. oldal (Abstracts of Uppsala University 500 Years Symposium on Current Topics in Drug Research, Uppsala, Svédország, 1977. október 19—21.) irodalmi helyen, illetve a 4 070 477 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismerteti. A II általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek a tienamicin N-formimidoil- és N-acetamidoil-származékai. Az N-formimidoil-tienamicin nemrégiben leírt kristályos formája is felhasználható olyan gyógyászati készítmények előállításához, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek valamelyikét is tartalmazzák. Az utóbb említett antibiotikum előnyösen a következő négylépéses módszerrel állítható elő. A) lépés: Benzü-formimidát-hidroklorid Adagolótölcsérrel, felfüggesztett keverővei és vísszafolyató hűtővel ellátott, 3 literes, háromnyakú gömblombikba bemérünk 125 g (1,15 mól) benzüalkoholt, 51 g (1,12 mól) formamidot és 1200 ml vízmentes etil-étert, majd az így kapott keveréket nitrogénatmoszférában 20-25 °C-on intenzíven keverjük és a keverés közben az adagolótölcsér segítségével hozzáadjuk 157 g (1,12 mól) benzoil-klorid 50 ml vízmentes dietil-éterrel alkotott oldatát. Az adagolás mintegy 50 percet vesz igénybe. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet további 60 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a dietil-étert dekantálással eltávolítjuk és maradékhoz hozzáadjuk 300 ml ecetsavanhidrid 500 ml vízmentes dietil-éterrel készült elegyét. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kivált csapadékot ülepedni hagyjuk, majd az éteres ecetsavanhidridet ismét dekantálással távolijuk el. A csapadékot ezután kiszüljük, 500 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban kálium-hidroxid 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
