182529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aza-17-szubsztituált -5Ó-androsztán-3-on származékok előállítására
3 182529 4 A találmány tárgya eljárás új 4-aza-17-szubsztituált-5a-androsztán-3-on-származékok előállítására. A 4-aza-17-szubsztituált-5a-androsztán-3-on-származékok tesztoszteron-5a-reduktáz-inhibítoiként alkalmazhatók. Ismert, hogy a tesztoszteronnak és hasonló androgén hormonoknak az anyagcsererendszerben fölöslegben való felhalmozódása által okozott hiperandrogén ingerlés (stimulálás) bizonyos nem kívánatos fiziológiai tüneteket, például faggyúmirigygyulladást (acne vulgaris), faggyűtúltermelést (seborrhea), feminin hirsutismus-t, férfias típusú kopaszságot és jóindulatú prosztatatúltengést idéz elő. A hiperandrogén ingerlés nem kívánatos hatásainak kiküszöbölésére alkalmas kemoterapeutikus szerek előállítására irányuló korábbi kutatások során olyan szteroid antiandrogéneket fejlesztettek ki, melyek maguk is nem kívánatos hormonális aktivitással rendelkeznek. Az ösztrogének például nemcsak az androgének hatását semlegesítik, hanem elnőiesítő hatásuk is van. Kifejlesztettek továbbá nemszteroid típusú antiandrogéneket is, például a 4’-nitro-3’-trifluormetil-izobutilanilidet [lásd Neri és társai, Endo., Vol. 91, No. 2 (1972)]. Ezek a termékek, bár nincs hormonális hatásuk, perifériás hatásúak; a természetes androgénekkel a receptoroldalakon osztoznak, és ezáltal hímnemű egyedeket vagy nőnemű egyedek hímnemű magzatait elnőiesíthetik. Ismert továbbá, hogy néhány célszeryben az androgénaktivitás legfőbb hordozója az 5cr-dihidrotesztoszteron, mely a célszervben a tesztoszteron-5a-reduktáz hatására helyileg képződik. Ennek alapján feltételezték és be is bizonyították, hogy tesztoszteron-5a-reduktáz-inhibitorokkal a hiperandrogén ingerlés tünetei megelőzhetők vagy csökkenthetők. Nayfeh és társai [Steroids, 14, 269 (1969)] bebizonyították, hogy a 4-androsztén-3-on- 170-karbonsav-metilészter in vitro tesztoszteron-5a-reduktáz-inhibitor. Voigt és Hsia (Endocrinology, 92, 1216 (1973), 970 692 számú kanadai szabadalmi leírás) ugyancsak igazolták, hogy a fenti észter és a megfelelő szabad sav, azaz a 4-androsztén-3-on-17(3-karbonsav, in vitro a tesztoszteron-5a-reduktáz aktív inhibitorai. Igazolták továbbá, hogy mind a tesztoszteron, mind az 5a-dihidrotesztoszteron helyi adagolással megnagyobbítják nőstény hörcsögök horpaszát, mely androgén függő faggyús szerkezetű. Ugyanakkor együttes adagoláskor a 4-androsztén-3- -on-17/3-karbonsav és metilésztere gátolta a tesztoszteron által kiváltott reakciót, de nem gátolták az 5a-dihidrotesztoszteron által kiváltott reakciót. A fenti eredmények alapján megállapították, hogy a fenti vegyületek tesztoszteron-5a-reduktáz inhibeáló képességük következtében antiandrogének. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek, ennek megfelelően, hatásos antiandrogének erős tesztoszteron-5a-reduktáz inhibeáló képességük következtében. Mindeddig nem volt ismert, hogy a 4-aza- 17-szubsztituált-5a-androsztán-3-on-származékok hiperandrogén állapotok kezelésére alkalmazhatók, bár Selye a 775 919 számú belga szabadalmi leírásban ilyen féle vegyületeket, egy vagy több karbonitril-szubsztituenst tartalmazó származékokat, mint katatoxikus szereket ismertet, melyek többek között például prosztata-túltengés kezelésére alkalmazhatók. Számos 4-aza-szteroid-vegyület ismert [lásd például: 2 227 876, 3 239 417, 3 263 301 és 3 285 918 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások, 1465 544 számú francia szabadalmi leírás, Doorenbos és Solomons, J. Phar. Sei., 62, 4, pp 638—640 (1973) és Doorenbos és Brown, J. Phar. Sei., 60, 8, pp, 1234-1235 (1971)]. A találmány szerinti 4-aza-vegyületek és azok hiperandrogén állapotok kezelésére való felhasználása azonban mindeddig nem került ismertetésre. A találmány szerinti új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, mely képletben A jelentése etiléncsoport vagy eteniléncsoport, B jelentése C // \ / O N általános képletű csoport, ahol R1 R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, vagy I C / % / r4 n® Xe általános képletű csoport, ahol R1’ R1’ jelentése metil-csoport, Xe jelentése hidroxil-anion, és R4 jelentése —NR6R7 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom és R7 metil-csoportot jelent, és Z jelentése n képletű csoport, ahol a szaggatott vonal a 17a-hidrogénatomot helyettesíti; vagy egy 17a-helyzetű hidrogénatom és egy 170-helyzetű mono- vagy di(l—4 szénacomos)alkil-amino-karbonil- vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport. Amennyiben másképp nem jelöljük, a szubsztituensek a- vagy 0-konfigurációjúak lehetnek. A találmány szerinti új vegyületek előnyös képviselői az alábbi vegyületek: 170-(N,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-on, 17ß-(N,N-dietil-karbamoi])-4-aza-5o'-androsztán-3-on, 4-aza-20-spirox-5a-an-3-on, 4-metil-4-aza-20-spirox-5a-an-3-on, 17ß-(N-etil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5a-androszt-3-on, 4-etil-4-aza-5a-20-spirox-an-3-on és 17í?-(metoxi-karbonil)-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-on. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
